Eli Lilly and Company anunció que el solanezumab no ralentizó la progresión del deterioro cognitivo debido a la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) cuando se inició en individuos con placa amiloide pero sin síntomas clínicos de la enfermedad, lo que se conoce como la fase preclínica de la EA1. El solanezumab sólo se dirige a la beta amiloide soluble. El tratamiento no eliminó la placa ni detuvo la acumulación de amiloide en los participantes tratados con el fármaco en el Estudio sobre el Tratamiento Antimiloide en la Enfermedad de Alzheimer Asintomática (A4).

Lanzado en 2013, el Estudio A4 fue un ensayo de prevención secundaria pionero en su género, en el que se inscribieron más de 1.100 individuos de entre 65 y 85 años que presentaban pruebas de imagen PET de acumulación de placa amiloide en el cerebro y que no tenían deterioro clínico. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a solanezumab o placebo y tratados durante aproximadamente 4,5 años. El solanezumab sólo se une a la proteína beta-amiloide soluble y no se esperaba que eliminara de forma significativa las placas amiloides depositadas.

El donanemab y el remternetug, otros anticuerpos en investigación de Lilly que se están desarrollando actualmente en fase 3, son diferentes del solanezumab en el sentido de que se dirigen específicamente a la placa amiloide depositada y se ha demostrado que conducen a la eliminación de la placa en los pacientes tratados. Durante la parte doble ciego del estudio, los resultados mostraron: El solanezumab no ralentizó el deterioro cognitivo en la medida de resultado primaria, el Compuesto Cognitivo de Alzheimer Preclínico (PACC) [cambio medio (IC 95%): placebo -1,4 (-1,76, -1,04); solanezumab -1,69 (-2,13, -1,26); valor p 0,26)]. El PACC se desarrolló para medir los aspectos del deterioro cognitivo relevantes en la EA preclínica y es un compuesto de igual ponderación que evalúa la memoria episódica, la función ejecutiva temporal y la cognición global.

Los resultados clínicos secundarios fueron coherentes con el resultado primario, favoreciendo numéricamente al placebo en comparación con el solanezumab. El 36,1% de los participantes que comenzaban en el estadio de EA preclínica progresaron en la Escala de Valoración Clínica de la Demencia-Global (definida como puntuación CDR-global superior a 0 en dos visitas consecutivas o en la visita final). La CDR-GS es una escala calificada por el clínico que proporciona una evaluación global del estadio clínico de la EA del participante.

Se observaron tasas similares de progresión tanto en el grupo de solanezumab como en el de placebo. En las imágenes PET de amiloide, el amiloide siguió acumulándose con el tiempo tanto en el grupo placebo (65,9 Centiloide basal, 17,5 Centiloide de aumento) como en el de solanezumab (66,2 Centiloide basal, 12,1 Centiloide de aumento). Los niveles basales más altos de amiloide se asociaron fuertemente con un mayor riesgo de progresión a enfermedad de Alzheimer sintomática (valor p < 0,001).

Los grupos de solanezumab y placebo estaban bien equilibrados en la línea de base, y los resultados fueron consistentes a través de múltiples métodos de análisis y modelos. Los resultados de seguridad del estudio A4 fueron coherentes con el perfil de seguridad observado en estudios previos de fase 3 con solanezumab. Las anomalías de imagen relacionadas con el amiloide con edema/efusión (ARIA-E) fueron poco frecuentes y similares entre los grupos de tratamiento y placebo.

El Estudio A4 es una asociación público-privada sin precedentes, financiada por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (parte de los Institutos Nacionales de la Salud), Eli Lilly and Company, la Asociación de Alzheimer, la Fundación GHR, la Fundación para los Institutos Nacionales de la Salud y varias otras organizaciones y donantes. El Estudio A4 está coordinado por el Instituto de Investigación Terapéutica del Alzheimer (ATRI) de la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California y es un proyecto del Consorcio de Ensayos Clínicos del Alzheimer (ACTC). Estudio A4: El Estudio de Tratamiento Antiamiloide en la Enfermedad de Alzheimer Asintomática (A4) es un estudio de fase 3, doble ciego y controlado con placebo en hombres y mujeres de 65 a 85 años con EA preclínica (es decir, en individuos con evidencia de patología amiloide cerebral en la imagen amiloide PET que no presentan deterioro clínico pero sí un alto riesgo de deterioro cognitivo).

El estudio A4 comprobó si el solanezumab podía ralentizar la progresión del deterioro cognitivo relacionado con la enfermedad de Alzheimer, las imágenes cerebrales y otros biomarcadores en el transcurso de aproximadamente 4,5 años. El estudio incluyó a más de 1.100 participantes en 67 centros de Estados Unidos, Japón, Canadá y Australia.