Geron Corporation anunció que cinco resúmenes relacionados con imetelstat, un inhibidor de la telomerasa de primera clase, han sido aceptados en la Reunión Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA) que tendrá lugar del 8 al 11 de junio de 2023 en Frankfurt, Alemania y prácticamente. Resumen nº P732: Análisis de la fatiga comunicada por los pacientes en el ensayo de fase 3 IMerge de Imetelstat frente a placebo en síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo no del del(5q) muy transfundidos en recaída/refractarios a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE).

Póster el 9 de junio a las 18:00 - 19:00 CEST, Presentador: Mikkael Sekeres, MD, Sistema de Salud de la Universidad de Miami y Centro Integral del Cáncer Sylvester. El resumen señaló que los pacientes con SMD de bajo riesgo y anemia experimentan una fatiga severa que afecta negativamente al funcionamiento general y a la vida diaria. Los objetivos de los tratamientos de los SMD de bajo riesgo son minimizar las transfusiones y mejorar los resultados comunicados por los pacientes (PRO, por sus siglas en inglés).

Sin embargo, la fatiga también puede ser comúnmente reportada con los tratamientos actualmente disponibles. En el ensayo, se realizó un análisis exploratorio de la fatiga notificada por los pacientes mediante la Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas, o FACIT, un cuestionario validado de 13 preguntas para pacientes, para medir la tasa de deterioro o mejora de la fatiga durante el tratamiento con imetelstat o placebo. La proporción de deterioro/mejora significativa sostenida se definió como el porcentaje de pacientes con una disminución/aumento de =3 puntos en la escala de fatiga FACIT (0u52) durante =2 ciclos de tratamiento consecutivos.

El tiempo transcurrido hasta el deterioro/mejora se estimó mediante un análisis de Kaplan-Meier. Se evaluó la PRO de 118 pacientes con imetelstat y 57 pacientes con placebo. En general, el 50,0% de los pacientes tratados con imetelstat informaron de una mejoría significativa sostenida de la fatiga frente al 40,4% de los pacientes tratados con placebo.

Además, los pacientes tratados con imetelstat informaron de una mediana de tiempo más corta hasta la primera mejoría significativa sostenida de la fatiga frente a los pacientes tratados con placebo; 28,3 frente a 65,0 semanas, respectivamente, cociente de riesgos = 1,34 (IC del 95%, 0,82u2,20). Después de 12 semanas, más pacientes tratados con imetelstat informaron de una mejoría en la escala de fatiga FACIT que los pacientes tratados con placebo. Además, en los pacientes tratados con imetelstat, una proporción significativamente mayor de respondedores a la IT presentaron una mejoría significativa sostenida en las puntuaciones de fatiga frente a los no respondedores.

Esto fue coherente en la IT a las 8 semanas y a las 24 semanas y en la respuesta hematológica mejoría-eritroide (HI-E) según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo de 2006, para los pacientes tratados con imetelstat, asociación que no se observó en los pacientes tratados con placebo. Dado que tanto los pacientes tratados con imetelstat como los tratados con placebo notificaron tasas similares de deterioro de la fatiga, estos datos sugieren que el imetelstat no empeoró la tasa de deterioro, lo que sí se ha notificado con otros tratamientos disponibles. Es importante destacar que los pacientes tratados con imetelstat tuvieron más probabilidades de experimentar una mejoría significativa y sostenida de la fatiga, así como de experimentar dicha mejoría con mayor rapidez.

El resumen concluye que una asociación significativa entre las respuestas TI y HI-E y una mejora significativa sostenida de la fatiga respaldan el beneficio clínico del tratamiento con imetelstat. Análisis traslacional de la fase 2 de IMerge u SMD de bajo riesgo: Resumen nº S169: Modulación del panorama inmunitario en los síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo con independencia de las transfusiones inducida por imetelstat. Presentación oral el 9 de junio de 2023 en la sesión s417 MPN and MDS: Targeting red cells and platelets (14:45-16:00 CEST).

Presentador: Nicolas Chapuis, Assistance Publique-Hopitaux de Paris, Centre-Universite Paris Cite. Como se señala en un resumen de los colaboradores de Geron, este análisis tenía como objetivo identificar las vías biológicas asociadas a la respuesta clínica, analizando el transcriptoma de las células mononucleares de la médula ósea y el panorama de las células inmunitarias de la sangre periférica de un subconjunto de pacientes con SMD de bajo riesgo inscritos en el ensayo clínico de fase 2 IMerge. El resumen concluye que unas características inflamatorias bajas al inicio y la inducción de un perfil inmunitario adaptativo por imetelstat se asocian con la respuesta a la IT, lo que sugiere que la remodelación de las células inmunitarias podría contribuir a la actividad hematopoyética del tratamiento con imetelstat.

Datos preclínicos del imetelstat en la mielofibrosis (MF): Resumen #P1008: El inhibidor de la telomerasa imetelstat se dirige de forma diferencial a las células de la neoplasia mieloproliferativa con mutación JAK2V617F frente a las células con mutación CALR e inhibe la señalización JAK-STAT. Póster el 9 de junio de 2023 a las 18:00-19:00 CEST. Presentador: Doctor Nicolas Chatain, Hospital Universitario de Aquisgrán.

Un resumen de los colaboradores de Geron informa sobre un estudio de un solo paciente en el que se analizó la evolución clonal del perfil de mutaciones de las neoplasias mieloproliferativas durante un curso de dos años de tratamiento con imetelstat. En el estudio, en el que se utilizaron las líneas celulares humanas TF-1MPL y murina 32DMPL, los autores demostraron un mayor efecto del imetelstat sobre la viabilidad de las células CALRdel52-positivas frente a las JAK2V617F-positivas (p=0,0361 y p=0.0311 para 5 µM de imetelstat, respectivamente), y esto se asoció a una regulación a la baja inmediata de la fosforilación de la proteína JAK2 y de la señalización descendente, así como a una reducción de la expresión de la transcriptasa inversa de la telomerasa (hTERT) y del ARNm STAT3.

Los autores informan de que estos datos confirman que el imetelstat reduce la expresión de hTERT y la longitud de los telómeros (TL) y los clones JAK2 y CALR al dirigirse a la señalización JAK/STAT, en particular en las células con mutación CALR. Según la conclusión del resumen, los datos proponen que los clones con mutación CALR son muy vulnerables al tratamiento con imetelstat.