Idorsia Ltd. e Idorsia Pharmaceuticals Japan han anunciado que PIVLAZ™ (clazosentan) ya está a disposición de los médicos de Japón para empezar a tratar a los pacientes con HSA. PIVLAZ es un potente y selectivo antagonista del receptor de la endotelina A (ETA) que se dirige a la causa principal del vasoespasmo cerebral. PIVLAZ 150 mg, está indicado para la prevención del vasoespasmo cerebral, del infarto cerebral relacionado con el vasoespasmo y de los síntomas isquémicos cerebrales después de una hemorragia subaracnoidea por aneurisma (HSAa). La hemorragia subaracnoidea por aneurisma (HSAa) es una hemorragia repentina y potencialmente mortal que se produce en el espacio subaracnoideo, causada por la rotura de un aneurisma. Para detener la hemorragia y evitar su reaparición se requiere una intervención urgente que incluya la embolización endovascular con espiral o el clipaje microscópico. La hemólisis del coágulo y la liberación de agentes vasoconstrictores pueden contribuir al vasoespasmo cerebral, que suele comenzar aproximadamente 3 días después del inicio de la HSA, alcanza su máxima gravedad a los 8–11 días y se resuelve hacia el día 21. Si no se trata, el vasoespasmo cerebral puede ser un factor clave de morbilidad y mortalidad en pacientes con HSA. El vasoespasmo cerebral puede provocar un déficit neurológico isquémico retardado (DIND) en el 20-50% de los pacientes con HSAa, y la mitad de los pacientes con vasoespasmo grave desarrollan un infarto cerebral. Con una incidencia de 22,5 por cada 100.000 personas-año, la HSA es 2–3 veces más frecuente en Japón que en el resto del mundo8 y es, por tanto, un problema importante en este país. La aprobación de PIVLAZ se basó en los resultados de un programa de fase 3 con clazosentan en Japón, que se publicaron recientemente en el Journal of Neurosurgery. El programa demostró que el clazosentan, un antagonista selectivo de los receptores de la endotelina A (ETA), redujo significativamente la incidencia combinada de la morbilidad relacionada con el vasoespasmo y la mortalidad por todas las causas después de una HSA, sin resultados inesperados en cuanto a la seguridad. Se llevaron a cabo en paralelo en 57 centros neuroquirúrgicos de Japón dos estudios de fase 3, prospectivos, multicéntricos, aleatorios, controlados con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad del clazosentan en la reducción de la morbilidad relacionada con el vasoespasmo y la mortalidad por todas las causas en pacientes japoneses adultos después de una HSA. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir una infusión continua de 10 mg/hora de clazosentan o de placebo en las 48 horas siguientes al inicio de la HSA durante un máximo acumulado de 15 días después de la HSA. Los protocolos fueron idénticos, cada estudio inscribió a 221 pacientes, excepto por la intervención de aseguramiento, que fue el coiling endovascular (JapicCTI-163369; el “estudio de coiling”) o el clipaje quirúrgico (JapicCTI-163368; el “estudio de clipaje”). Ambos estudios demostraron que el clazosentan, en comparación con el placebo, redujo la aparición de eventos de morbilidad relacionados con el vasoespasmo cerebral y de mortalidad por todas las causas en >50% en las 6 semanas posteriores a la HSA, con significación estadística (p < 0,01 para ambos estudios). El criterio de valoración compuesto, adjudicado a ciegas por un comité independiente, se definió por al menos uno de los siguientes: Déficit neurológico isquémico retardado (DIND) debido a vasoespasmo cerebral /Nuevo infarto cerebral debido a vasoespasmo cerebral /Muerte por cualquier causa. El efecto del clazosentan sobre los eventos de morbilidad y mortalidad por todas las causas dentro de las 6 semanas siguientes a la HSA fue también significativo (p < 0,05) en un análisis agrupado previo de ambos estudios, mientras que se observó una tendencia numérica en cada estudio sobre este criterio de valoración. En el análisis conjunto de los criterios de valoración secundarios, el DIND relacionado con el vasoespasmo se redujo en un 60% (p = 0,0004) y los nuevos infartos cerebrales relacionados con el vasoespasmo se redujeron en un 55% (p < 0,0001) en los pacientes tratados con clazosentán en comparación con el placebo. Los estudios confirmaron el bien documentado perfil de seguridad del clazosentan, que ya se ha estudiado en más de 2.000 pacientes de todo el mundo. En estos dos estudios de registro no hubo hallazgos de seguridad inesperados. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento que se produjeron en >5% del grupo de clazosentan (con una diferencia de >2% en comparación con el placebo) fueron vómitos y signos de hemodilución o retención de líquidos (es decir, hiponatremia, hipoalbuminemia, anemia, derrame pleural, edema cerebral y edema pulmonar). REACT es un estudio de fase 3 para investigar la eficacia y la seguridad del clazosentan para la prevención del deterioro clínico debido a la isquemia cerebral retardada (ICD) relacionada con el vasoespasmo en pacientes adultos tras una HSA. El estudio de fase 3 incorpora los aprendizajes del programa de clazosentan para identificar a los pacientes con alto riesgo de vasoespasmo e isquemia cerebral retardada, la dosis óptima, la mejor medida para demostrar la eficacia y un conjunto optimizado de pautas de manejo del paciente para garantizar su seguridad. El estudio pretende aleatorizar a unos 400 pacientes – tratados bien con clipaje microquirúrgico o con espiral endovascular – en unos 95 centros de 15 países y se espera que concluya hacia finales de 2022. Los pacientes son aleatorizados para recibir una infusión continua de clazosentan (15 mg/h) o de placebo de forma profiláctica, además de los cuidados locales habituales, durante un periodo de hasta 14 días. Al clazosentan se le ha concedido la designación de medicamento huérfano en Europa (2003) y en EE.UU. (2006), lo que proporciona un periodo de exclusividad de 10 y 7 años, respectivamente, tras su aprobación.