Kronos Bio, Inc. está presentando datos preclínicos que demuestran la actividad antileucémica del inhibidor en investigación de la tirosina quinasa del bazo (SYK), lanraplenib, en combinación con múltiples agentes dirigidos en células aisladas derivadas de pacientes y líneas celulares en la 64ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) en Nueva Orleans. Los datos se están compartiendo como parte de una presentación de póster. Lanraplenib es un inhibidor de SYK de nueva generación que se está evaluando actualmente en combinación con gilteritinib en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación FLT3 en recaída/refractaria en un estudio de fase 1b/2.

La compañía prevé compartir los datos iniciales del ensayo lanraplenib/gilteritinib, junto con la dosis recomendada de fase 2 (RP2D), en el cuarto trimestre de 2023 o el primero de 2024. Los investigadores evaluaron el lanraplenib y un segundo inhibidor de SYK, el entospletinib, que la empresa ha dejado de desarrollar, en combinación con un inhibidor de la menina (SNDX5613), en dos líneas celulares con reordenamiento FLT3 duplicación interna en tándem/MLL. Se observaron efectos antiproliferativos sinérgicos en una amplia gama de concentraciones.

La combinación desencadenó la diferenciación y la apoptosis, lo que sugiere un bloqueo más completo del programa transcripcional HOXA9/MEIS1 mediante la inhibición sinérgica por mecanismos ortogonales. Además, los investigadores evaluaron la actividad sinérgica del lanraplenib con el inhibidor de FLT3, gilteritinib, y el inhibidor de BCL2, venetoclax, en cepas de LMA derivadas de pacientes. Este análisis encontró una actividad antiproliferativa sinérgica para ambas combinaciones. Los estudios de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) también demostraron reducciones más profundas de la carga leucémica en la sangre periférica y la médula ósea tras 28 días de tratamiento con lanraplenib y gilteritinib.

En un estudio PDX de seguimiento con un régimen optimizado, la combinación prolongó significativamente la supervivencia global en comparación con cualquiera de los dos agentes por separado. Kronos Bio también presentó dos pósteres en la reunión centrados en aumentar la comprensión de la RC negativa de la enfermedad residual mensurable (ERM) como criterio de valoración sustitutivo en los ensayos de LMA. Un póster analizó la ERM y los datos de supervivencia de 1.128 pacientes con LMA con mutación NPM1 en tres ensayos de grupos cooperativos, confirmando que lograr una RC negativa de ERM predice una mejor supervivencia global y libre de acontecimientos.

Un segundo póster describió el desarrollo de un ensayo basado en la secuenciación de próxima generación para medir la ERM y comparó el rendimiento de este ensayo frente al método basado en RT-qPCR, que es el patrón oro.