Matinas BioPharma Holdings, Inc. ha anunciado los datos provisionales positivos de la cohorte 4, la cuarta y última cohorte del ensayo de fase 2 EnACT que evalúa el MAT2203, una formulación oral LNC de anfotericina B, para el tratamiento de la meningitis criptocócica. Los datos provisionales de la cohorte 4 del EnACT de 40 participantes del brazo de tratamiento de MAT2203 y 40 controles de atención estándar (SOC) serán presentados por los doctores Mucunguzi Atukunda, MBChB, MPH del Instituto de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Makarere en Uganda y David Boulware, MD, MPH de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota durante la conferencia IDWeek 2022, que se celebra actualmente en Washington DC.

Es importante destacar que la Cohorte 4 (un régimen de tratamiento totalmente oral con MAT2203) cumplió su criterio de valoración primario preespecificado, superando la tasa objetivo de eliminación de la levadura del LCR de >0,20 unidades formadoras de colonias (UFC) por mL de líquido cefalorraquídeo al día. La supervivencia global en la cohorte 4, un criterio de valoración secundario clave del estudio, es del 95 % a las dos semanas y actualmente del 90 % en general, con un seguimiento final en curso hasta las 18 semanas. Matinas tiene previsto iniciar el ensayo de registro de fase 3 de MAT2203 como terapia de reducción de la dosis en la meningitis criptocócica en el primer trimestre de 2023.

La cohorte 4 del EnACT evaluó la seguridad y la eficacia de un régimen totalmente oral de MAT2203 (administrado con flucitosina adyuvante) durante el período inicial de inducción de 14 días, y el tratamiento con MAT2203 continuó durante cuatro semanas adicionales en la fase de consolidación, administrado en combinación con 800 mg/día de fluconazol. El criterio de valoración primario del EnACT fue la actividad fungicida temprana, una medición directa de la tasa cuantitativa de actividad antifúngica en el lugar de la infección en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que rodea el cerebro, un marcador sustitutivo clave bien reconocido para la supervivencia. El umbral objetivo preespecificado de 0,20 en el EnACT es clínicamente significativo y representa un grado sólido de eliminación de hongos que se asocia con una mayor supervivencia.

La actividad fungicida temprana del tratamiento más allá del umbral >0,20 no ha dado lugar a ningún beneficio incremental observado. La cohorte 4 también incluyó criterios de valoración secundarios de supervivencia global, prevención de recaídas, esterilización del LCR y seguridad. Resultados provisionales de la cohorte 4 Los resultados provisionales clave de la cohorte 4 del EnACT incluyen la superación del umbral preespecificado de actividad fungicida temprana de >0,20 UFC/mL de LCR/día, la supervivencia y la seguridad del uso a largo plazo de una formulación oral de anfotericina B (MAT2203) durante un máximo de 6 semanas.

Superación del umbral clave de actividad fungicida temprana En la cohorte 4, la tasa de eliminación de levaduras en el LCR superó el objetivo del umbral primario preespecificado de >0,20, con una media de actividad fungicida temprana alcanzada de 0,30 log10 UFC/mL/día con intervalos de confianza del 95% de 0,22 – 0,38. Varios participantes con altas cargas fúngicas basales tuvieron una actividad antifúngica notable dentro del brazo de tratamiento con MAT2203, incluyendo un paciente con un cultivo cuantitativo de criptococos tan alto como 915.000 UFC/mL en el momento del cribado con una eliminación efectiva durante el periodo de inducción, una demostración clave de la potente actividad antifúngica, incluso en los casos más difíciles. Supervivencia En la cohorte 4, en 40 pacientes que reciben el tratamiento con MAT2203, la supervivencia provisional es actualmente del 90%, mientras que la tasa de supervivencia en la semana 2 fue del 95%; hay que tener en cuenta que la supervivencia en la semana 2 es el criterio de valoración primario preespecificado para el ensayo de registro de fase 3 de MAT2203 en la meningitis criptocócica.

Seguridad Los pacientes del MAT2203 tuvieron menos acontecimientos adversos (EA) clínicos de grado =3 (42%) frente al tratamiento SOC (59%). Es importante destacar que la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la función renal y la anemia fue significativamente menor para el MAT2203 en comparación con el tratamiento SOC, sin que se observara ninguna evidencia de toxicidad renal con 6 semanas de tratamiento oral con MAT2203.

Los datos favorables de seguridad y tolerabilidad observados en la cohorte 4 respaldan el uso del MAT2203 oral para un uso a largo plazo, algo que no era factible anteriormente debido a las toxicidades asociadas con las formulaciones de anfotericina B por vía intravenosa actualmente disponibles. El ensayo pivotal de registro de fase 3 del MAT2203 en la meningitis criptocócica se iniciará a principios del primer trimestre de 2023 y evaluará el MAT2203 como terapia descendente después de sólo 2 dosis de carga de anfotericina B IV (similar a la cohorte 2 del EnACT), basándose en los impresionantes resultados ya documentados en el ensayo de fase 2 del EnACT. Este ensayo aleatorio de etiqueta abierta, que contará con el apoyo financiero parcial del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), incluye un diseño de no inferioridad de tres brazos en personas que viven con el VIH y que tienen meningitis criptocócica: (A) terapia descendente con MAT2203 con tratamiento continuado durante 2 semanas; (B) terapia descendente con MAT2203 con tratamiento hasta 6 semanas; y (C) brazo de control SOC de inducción de anfotericina IV con transición a fluconazol. El margen de no inferioridad tanto para el criterio de valoración primario como para los criterios de valoración secundarios clave será del 10% y se prevé que la inscripción total sea de aproximadamente 270 pacientes, con un diseño adaptativo y sin riesgos que permita la posibilidad de incorporar pacientes adicionales una vez que la inscripción haya alcanzado el 75%.

El criterio de valoración primario será la mortalidad por todas las causas a las 2 semanas, con un análisis conjunto en los dos brazos de tratamiento con MAT2203 en comparación con el control SOC para apoyar una posible indicación para el tratamiento de la meningitis criptocócica. Para evaluar las oportunidades de mejorar la supervivencia mediante la prolongación del tratamiento con MAT2203, un criterio de valoración secundario clave es la supervivencia libre de recaídas a las 10 semanas del tratamiento optimizado (2 semanas o 6 semanas) frente al SOC, que se evaluará para determinar la no inferioridad. La selección del régimen de tratamiento óptimo se basará en criterios clínicos predefinidos y protocolizados y constituirá entonces la base para la presentación final de la NDA.

Tras una importante colaboración con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) y los comentarios escritos de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en forma de asesoramiento científico, así como la revisión externa de los NIH, el diseño del estudio de fase 3 previsto, incluidos los criterios de valoración, está bien posicionado para apoyar potencialmente el registro del MAT2203 tanto en EE.UU. como en Europa. La FDA ha designado el MAT2203 como Producto Cualificado para Enfermedades Infecciosas (QIDP) con estatus de Vía Rápida para cuatro indicaciones, específicamente, la prevención de infecciones fúngicas invasivas debidas a la terapia inmunosupresora, y el tratamiento de la candidiasis invasiva, el aspergillus invasivo y la meningitis criptocócica. Además, la FDA y la EMA han concedido la designación de medicamento huérfano al MAT2203 para el tratamiento de la criptococosis.

En caso de ser aprobado, el MAT2203 tendría hasta 12 años de exclusividad reglamentaria.