Merck anunció los resultados del ensayo clínico de fase 2b que evalúa el MK-0616, un inhibidor oral de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) de administración una vez al día en adultos con hipercolesterolemia. El objetivo primario del estudio era evaluar el% de cambio en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) desde el inicio hasta la semana 8 para 4 dosis de MK-0616 (6, 12, 18 y 30 mg) frente a placebo. En la semana 8, todas las dosis de MK-0616 redujeron significativamente el LDL-C en comparación con el placebo y la reducción ajustada al placebo desde el valor basal osciló entre el 41,2% (6 mg, IC 95%, -47,8 a -34,7; p < 0,001) y el 60,9% (30 mg, IC 95%, -67,6 a -54,3; p < 0,001).

En general, el MK-0616 fue bien tolerado en las 4 dosis estudiadas. Estos datos se presentaron en la 72ª Sesión Científica Anual del Colegio Americano de Cardiología junto con el Congreso Mundial de Cardiología (ACC.23/WCC) y se publicaron simultáneamente en el Journal of The American College of Cardiology. La inhibición de la PCSK9 aumenta la eliminación de LDL-C del torrente sanguíneo.

El MK-0616 es un péptido macrocíclico y está diseñado para reducir el LDL-C a través del mismo mecanismo biológico que los inhibidores de la PCSK9 inyectables actualmente aprobados, pero en forma de píldora diaria. Un LDL-C elevado, si no se trata, puede conducir a un alto riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), como infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares. Datos adicionales del estudio de fase 2b del MK-0616 (MK-0616-008) El MK-0616-008(NCT05261126) fue un ensayo de fase 2b aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad del MK-0616 administrado diariamente en comparación con el placebo en participantes adultos con hipercolesterolemia y un amplio espectro de riesgo de ASCVD.

Los participantes recibían una gama de terapias hipolipemiantes, desde ninguna estatina hasta estatinas de alta intensidad. El criterio de valoración primario de eficacia fue el cambio porcentual en el LDL-C desde el valor basal hasta la semana 8. Los criterios de valoración secundarios de apoyo (no controlados por multiplicidad) fueron el% de cambio en la apolipoproteína B-100 (ApoB) y en la lipoproteína C de no alta densidad (C no-HDL) desde el inicio hasta la semana 8, y la proporción de participantes que alcanzaron los objetivos de C-LDL definidos por el protocolo en la semana 8. En total, 381 participantes de entre 18 y 80 años con hipercolesterolemia con un riesgo de moderado a alto de enfermedad cardiovascular aterosclerótica fueron aleatorizados 1:1:1:1:1 para recibir MK-0616 a una dosis de 6 mg (n=77), 12 mg (n=76), 18 mg (n=76) o 30 mg (n=76) o placebo (n=76) una vez al día. La población del estudio estaba formada por un 49% de mujeres, un 66% de raza blanca, un 17% de raza asiática y un 6% de raza negra/afroamericana, y un 40% de raza latina o hispana.

En la semana 8, todas las dosis de MK-0616 redujeron significativamente el LDL-C en comparación con el placebo y los resultados fueron en general coherentes en los subgrupos preespecificados. La reducción del LDL-C ajustada al placebo con respecto al valor basal fue la siguiente para cada una de las cuatro dosis estudiadas (p < 0,001 para todas las dosis): 6 mg, 41,2% (IC 95%, -47,8, -34,7), 12 mg, 55,7% (IC 95%, -62,3, -49,1), 18 mg, 59,1% (IC 95%, -65,7, -52,5), y 30 mg, 60,9% (IC 95%, -67,6, -54,3). La eficacia casi completa se alcanzó en la semana 2, y el efecto persistió durante las ocho semanas de tratamiento.

En la semana 8, también se observaron mejoras en los criterios de valoración secundarios en todos los brazos de dosis de MK-0616: Los niveles de ApoB se redujeron entre un 32,8% (6 mg) y un 51,8% (30 mg), los niveles de colesterol no-HDL se redujeron entre un 35,9% (6 mg) y un 55,8% (30 mg), y los objetivos de colesterol LDL definidos por el protocolo se alcanzaron entre un 80,5% (6 mg) y un 90,8% de los participantes (30 mg) frente a un 9,3% con placebo. En general, el MK-0616 fue bien tolerado, sin tendencias generales entre los grupos de tratamiento en cuanto a tasas de interrupción o acontecimientos adversos en la semana 16. No se notificaron acontecimientos adversos graves que el investigador considerara relacionados con el tratamiento con MK-0616.

Acerca de la PCSK9 y el MK-0616 La PCSK9 desempeña un papel clave en la homeostasis del colesterol al regular los niveles de los receptores de LDL, responsables de la captación del colesterol por las células. La inhibición de la PCSK9 impide la interacción de ésta con los receptores de LDL. El resultado es un mayor número de receptores de LDL disponibles en la superficie celular para eliminar el colesterol LDL de la sangre.

Descubierto y desarrollado por Merck, el MK-0616 es un inhibidor oral de la PCSK9 en fase de investigación, potencialmente el primero, diseñado para reducir el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). El MK-0616 es un péptido macrocíclico que se une a la PCSK9 e inhibe la interacción de ésta con los receptores de LDL.