Nyrada Inc. ha anunciado que la diana biológica del Programa de Lesiones Cerebrales de la Compañía son los canales iónicos del Potencial Receptor Transitorio (TRPC), creando el potencial para futuros estudios en una amplia gama de otras enfermedades neurológicas junto con enfermedades de los riñones, el corazón, el pulmón y el músculo. Además, la empresa ofrece una actualización sobre el estudio de fase I previsto. El candidato a fármaco de Nyrada se dirige a los canales iónicos TRPC El programa de lesiones cerebrales de Nyrada se dirige a una clase de proteínas conocidas como canales iónicos "canónicos" de receptores transitorios o TRPC.

Estos canales están presentes en la superficie de las células cerebrales y permiten que el calcio entre en la célula. Tras una lesión cerebral, como un derrame cerebral, un impacto por accidente o una conmoción cerebral, estos canales se activan constantemente, permitiendo la entrada sostenida de calcio en las células, lo que a su vez provoca la muerte celular. El candidato a fármaco contra las lesiones cerebrales de Nyrada, NYR-BI02, es un potente bloqueador de tres subtipos del canal: TRPC3, TRPC6 y TRPC7.

El NYR-BI02 también es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, lo que indica que puede llegar al cerebro lesionado a un nivel terapéutico. Según los estudios en animales y la literatura publicada, estos tres subtipos de canales TRPC facilitan una vía de lesión secundaria, lo que conduce a una lesión mayor no deseada tras una lesión cerebral traumática o un accidente cerebrovascular. Esta lesión mayor es responsable de los malos resultados de los pacientes, como el aumento de la discapacidad, junto con la reducción de la supervivencia y la calidad de vida del paciente.

En la actualidad, no existen bloqueadores de moléculas pequeñas de los canales iónicos TRPC 3, 6, 7 aprobados por la FDA. Como parte de su activo programa de protección de la propiedad intelectual, Nyrada ha presentado una patente provisional que cubre una biblioteca de moléculas que bloquean estos canales. Se prevé que la patente tenga cobertura en primer lugar en Australia, seguida por el Reino Unido y Estados Unidos.

Relevancia de los canales TRPC en la lesión cerebral secundaria Cuando los canales iónicos TRPC se activan, permiten la entrada de calcio en la célula. Aunque el calcio es fundamental para la supervivencia de la célula, el exceso de calcio desencadena vías de muerte celular. Tras una lesión en el cerebro, los mecanismos que mantienen controlados los niveles de calcio fallan, ya que dependen de la energía, que se agota rápidamente.

La activación sostenida de los canales TRPC provoca una acumulación excesiva de calcio y la muerte celular. Al dirigirse a estos canales, el candidato a fármaco contra las lesiones cerebrales de Nyrada es capaz de interrumpir este proceso y, por tanto, reducir las lesiones cerebrales secundarias. Anteriormente, proteínas como el receptor NMDA (un receptor y canal iónico que se encuentra en las neuronas) que permiten la entrada de calcio y otros iones en las células han sido el objetivo de los desarrolladores de fármacos en un intento de reducir la lesión cerebral secundaria.

Sin embargo, debido al papel crítico de estas proteínas en el funcionamiento normal del cerebro, se observaron efectos adversos cuando se intentó bloquearlas. Los canales iónicos TRPC 3, 6 y 7, aunque participan en el funcionamiento normal del cerebro, incluido el desarrollo cerebral embrionario y neonatal y la coordinación motora, se consideran un objetivo más seguro. Además, la molécula Nyrada se someterá a un riguroso estudio preclínico de seguridad del SNC antes de su administración en voluntarios sanos para confirmar su perfil de seguridad.

Se ha evaluado la contribución de los canales TRPC 3, 6, 7 a las lesiones cerebrales en modelos animales. Mediante la utilización de modelos de ratones transgénicos, se ha demostrado que los canales iónicos TRPC 3/6/7 desempeñan un papel importante en la lesión cerebral secundaria tras la isquemia. Los ratones con deleción genética de los subtipos TRPC 3/6/7 presentan lesiones menores y déficits motores mejorados en comparación con los controles de ratones de tipo salvaje tras la oclusión de la arteria cerebral media.

Nyrada probará inicialmente la eficacia de su molécula NYR-BI02 como bloqueador de los canales TRPC 3, 6 y 7 en un modelo de lesión cerebral traumática a través de su actual colaboración con el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed (WRAIR), y explorará posibles vías de financiación de ensayos clínicos no dilutivos. Una vez finalizado el trabajo piloto inicial en el WRAIR y en la UNSW de Sydney, se está ultimando el diseño del estudio de eficacia. El estudio se iniciará una vez finalizada la síntesis del fármaco.

Además, Nyrada probará la eficacia de la molécula en un modelo de ictus isquémico con resultados previstos en el tercer trimestre de CY2022. Potencial para perseguir múltiples enfermedades adicionales que implican a los canales iónicos TRPC: Los canales iónicos TRPC 3, 6 y 7 están implicados en otras enfermedades neurológicas como la epilepsia, el dolor neuropático y la neurooncología. Estos canales también están implicados en enfermedades relacionadas con los riñones, el corazón, el pulmón y los músculos.

Aunque Nyrada se está centrando en la LCT moderada-grave como indicación principal y en el ictus como indicación secundaria, los estudios preclínicos y clínicos de seguridad de la empresa pueden respaldar posibles solicitudes de nuevos fármacos de investigación (IND) ante la FDA para estas dos indicaciones. La prosecución de cualquier otra indicación requerirá estudios preclínicos y clínicos adicionales utilizando una vía de administración oral. Los participantes en el ensayo se dividirán en 5 grupos de 8, de los cuales 6 recibirán el fármaco y 2 un placebo.

Las cohortes 1 y 2 recibirán una dosis única ascendente en bolo, mientras que las cohortes 3, 4 y 5 recibirán un bolo y una infusión continua en dosis ascendentes durante 72 horas mediante infusión intravenosa. Se extraerán muestras de sangre varias veces a lo largo del periodo de estudio y se analizarán los niveles del fármaco. Se vigilará a los participantes en busca de signos clínicos durante toda la duración del estudio.

A la espera de la fabricación a escala del fármaco y de la aprobación del protocolo del ensayo por parte del comité ético, se espera que el reclutamiento y la dosificación del primer participante comiencen en la segunda mitad de CY2022. El estudio de fase I se realizará en Australia. Otras actualizaciones Estudio preclínico de modelo de ictus y estudio de eficacia de TBI Los cierres relacionados con la covida en Shangai, China, han retrasado el inicio del estudio preclínico de modelo de ictus y la fabricación a escala del principal candidato a fármaco contra las lesiones cerebrales de la empresa, el NYR-BI02, ya que el personal de la CRO no ha podido acceder a los lugares de trabajo del laboratorio.

Como Shanghái está empezando a reabrir, se prevé que los resultados del estudio preclínico de modelos de ictus estén disponibles en el tercer trimestre de CY2022. El estudio de eficacia del TBI comenzará tan pronto como se complete el proceso de fabricación del fármaco.