Olema Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado los resultados provisionales de un estudio clínico de fase 1b/2 en curso de palazestrant (OP-1250) en combinación con el inhibidor CDK4/6 ribociclib para el tratamiento del cáncer de mama metastásico RE+/HER2-. Estos resultados, a fecha de corte de los datos del 13 de marzo de 2024, se presentarán el 16 de mayo de 2024 en una sesión de pósteres en el Congreso Anual sobre Cáncer de Mama de la ESMO 2024 en Berlín, Alemania (ESMO Breast). El póster, titulado "Estudio de fase 1b/2 de palazestrant (OP-1250) en combinación con ribociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado y/o metastásico con receptores de estrógenos positivos y receptores del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativos", destaca que: En 50 pacientes tratadas, la combinación de hasta 120 mg de palazestrant con la dosis completa y aprobada de 600 mg diarios de ribociclib fue bien tolerada, sin nuevas señales de seguridad ni aumento de la toxicidad y con un perfil de seguridad general coherente con el perfil de seguridad establecido de ribociclib más una terapia endocrina.

El palazestrant no afectó a la exposición al fármaco ribociclib y éste no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición al fármaco palazestrant. Hasta la fecha se ha observado una eficacia preliminar prometedora, con una tasa de beneficio clínico (TBC) del 85% en todas las pacientes elegibles para el TBC (11/13), del 83% en las pacientes con mutación de ESR1 (5/6), del 86% en las pacientes con mutación de ESR1 (6/7) y del 83% en las pacientes con inhibidores CDK4/6 previos (10/12). Se observaron respuestas parciales en cinco pacientes hasta el corte de los datos (2 confirmadas, 3 sin confirmar) entre 23 pacientes con respuesta evaluable.

Los resultados de este estudio respaldan la continuación del desarrollo clínico del palazestrant en combinación con ribociclib para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama ER+/HER2- avanzado o metastásico. Resultados del estudio clínico de fase 1b/2: Inscripción: A partir del corte de datos del 13 de marzo de 2024, 50 pacientes con cáncer de mama recidivante, localmente avanzado o metastásico ER+/HER2- con al menos cuatro semanas de seguimiento fueron tratadas con palazestrant (3 pacientes cada una a 30 mg una vez al día y 60 mg una vez al día, 44 pacientes a la dosis de fase 2 recomendada de palazestrant (RP2D) de 120 mg una vez al día) más ribociclib 600 mg una vez al día (tres semanas seguidas de una semana de descanso del tratamiento). La mayoría de las pacientes (37 o el 74%) eran de 2ª/3ª línea+, de las cuales 37 (74%) habían recibido tratamiento endocrino previo para el cáncer de mama metastásico, 35 (70%) habían recibido inhibidores CDK4/6 previos (11 o el 22% habían recibido dos líneas previas de inhibidores CDK4/6) y nueve (18%) habían recibido quimioterapia para el cáncer de mama metastásico.

De las 48 pacientes cuyo ADN tumoral circulante (ADNtc) se evaluó al corte de los datos, el 27% presentaba mutaciones activadoras en ESR1 al inicio del estudio. El estudio cuenta ya con 60 pacientes. Farmacocinética: El palazestrant demostró una farmacocinética favorable caracterizada por una elevada biodisponibilidad oral, una exposición proporcional a la dosis y una semivida de ocho días como agente único, con niveles plasmáticos en estado estacionario que mostraron una variabilidad mínima de pico a valle que permitió una inhibición constante del RE durante todo el intervalo de dosificación.

El palazestrant no afectó a la exposición al fármaco ribociclib 600 mg en comparación con los datos de exposición publicados para el ribociclib como agente único. Los valores valle en estado estacionario no mostraron diferencias clínicamente significativas entre la combinación y el palazestrant como agente único. Seguridad y tolerabilidad: El tratamiento con palazestrant hasta la RP2D de 120 mg fue bien tolerado sin toxicidades limitantes de la dosis, y no se alcanzó la dosis máxima tolerada (DMT).

La mayoría de los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AETT) fueron de grado 1 ó 2, y la gravedad e incidencia de los acontecimientos adversos fueron coherentes con el perfil de seguridad esperado de ribociclib más terapia endocrina. Diez pacientes sufrieron una reducción de la dosis de ribociclib únicamente, debido a prolongación del QTcF (n=4), neutropenia (n=4) o fatiga (n=2). Ninguna paciente interrumpió el palazestrant debido a un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento, y dos pacientes interrumpieron el ribociclib por neutropenia sin interrumpir el palazestrant en la cohorte de 120 mg.

La neutropenia fue reversible en todas las pacientes y el momento fue coherente con la neutropenia relacionada con ribociclib. Eficacia: En un conjunto de datos en fase de maduración, el palazestrant mostró actividad antitumoral y estabilización prolongada de la enfermedad en pacientes tanto con mutaciones ESR1 de tipo salvaje como con mutaciones activadoras de ESR1 al inicio del estudio, y en las tratadas previamente con una o dos líneas de inhibidores CDK4/6. Se observaron respuestas parciales en cinco pacientes. Se observaron respuestas parciales en cinco pacientes (dos confirmadas, tres sin confirmar al corte de los datos) de un total de 23 pacientes con respuesta evaluable.

Entre los pacientes elegibles para el RBC, el RBC fue del 85% (11/13) para todos los pacientes, del 83% (5/6) para los pacientes con mutaciones en ESR1, del 86% (6/7) para los pacientes que eran ESR1 de tipo salvaje, y para los pacientes tratados con CDK4/6i el RBC fue del 83% (10/12). La mayor duración en tratamiento es de 44 semanas hasta la fecha de corte de los datos, y el 66% (33/50) de los pacientes de este conjunto de datos siguen en tratamiento en la fecha de corte de los datos.