PepGen Inc. anunció que la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA, por sus siglas en inglés) ha autorizado su Solicitud de Ensayo Clínico (CTA, por sus siglas en inglés) para iniciar el ensayo clínico de fase 2 CONNECT2-EDO51 de PGN-EDO51 en pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) susceptibles de un enfoque de omisión del exón 51. El ensayo clínico de fase 2 CONNECT2-EDO51 es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis múltiples ascendentes (DAM), en el que se inscribirán aproximadamente 20 niños y jóvenes ambulatorios y no ambulatorios con DMD susceptibles de omisión del exón 51, que tengan al menos seis años de edad. Los participantes recibirán siete dosis de PGN-EDO51 o de placebo a intervalos aproximados de cuatro semanas durante 24 semanas.

Según el protocolo, la dosis inicial escalará de 5 mg/kg a 10 mg/kg, y potencialmente más; los mismos niveles de dosis se están evaluando en el ensayo CONNECT1-EDO51 en curso. La escalada de dosis posterior se determinará en función de la evaluación de los datos de seguridad de la(s) cohorte(s) de dosis anterior(es). Los participantes proporcionarán una biopsia muscular al inicio del estudio y después en la semana 25.

El ensayo evaluará la omisión de exón, la producción de distrofina, y la seguridad y tolerabilidad. Todos los participantes tendrán la oportunidad de participar en una extensión de etiqueta abierta. El PGN-EDO51, principal candidato clínico de PepGen para el tratamiento de la DMD, utiliza la tecnología EDO (Enhanced Delivery Oligonucleotide), propiedad de la empresa, para administrar un oligonucleótido terapéutico diseñado para atacar la raíz de esta devastadora enfermedad.

El PGN-EDO51 está diseñado para omitir el exón 51 de la transcripción de la distrofina, un objetivo terapéutico establecido para aproximadamente el 13% de los pacientes con DMD, con lo que se pretende restaurar el marco de lectura abierto y permitir la producción de una proteína distrofina truncada, pero funcional. En estudios preclínicos, PepGen observó que el tratamiento de primates no humanos con PGN-EDO51 dio lugar a mayores niveles de omisión del exón 51 cuando se comparó en estudios cara a cara con una molécula que la empresa cree que es estructuralmente equivalente al candidato terapéutico oligonucleótido conjugado con péptido más avanzado clínicamente, lo que la empresa cree que podría traducirse en mayores niveles de producción de distrofina en los pacientes. El PGN-EDO51 también exhibió el nivel más alto de omisión del exón 51 en los músculos esqueléticos de primates, incluido el diafragma, reportado para cualquier candidato terapéutico aprobado o de desarrollo conocido a niveles de dosis objetivo tolerables, basado en comparaciones de ensayos cruzados de datos disponibles públicamente.

En humanos, en un estudio de fase 1 de dosis única ascendente en voluntarios sanos, el PGN-EDO51 también mostró una omisión media del exón 51 seis veces superior en comparación con un oligonucleótido desnudo tras una dosis única, según comparaciones de ensayos cruzados de datos disponibles públicamente. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, progresiva y de desgaste muscular que afecta predominantemente a los varones. Esta enfermedad debilitante está causada por mutaciones genéticas en el gen que codifica la distrofina, una proteína necesaria para la función muscular normal, y es una de las enfermedades genéticas raras más prevalentes, con una tasa de incidencia de aproximadamente uno de cada 3.500 a 5.000 nacimientos masculinos.

La DMD se caracteriza por una debilidad muscular progresiva, que lleva a los pacientes a perder la capacidad de caminar, una pérdida de la función de la parte superior del cuerpo, problemas cardíacos y dificultades para respirar. La DMD es invariablemente mortal en la edad adulta temprana. A pesar de los significativos avances en los tratamientos de esta devastadora enfermedad, las terapias actuales de omisión de exón están limitadas por su escasa llegada al tejido muscular y aún no han establecido un beneficio clínico significativo para los pacientes con DMD.