Prothena Corporation plc anunció resultados positivos de primera línea del estudio de fase 1 de dosis única ascendente (SAD) para PRX005, un anticuerpo triepitópico en investigación potencialmente mejor en su clase para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que se une específicamente con alta afinidad a las repeticiones R1, R2 y R3 dentro de la región de unión a microtúbulos (MTBR) de tau y se dirige tanto a las isoformas 3R como 4R de tau. PRX005 es uno de los tres programas de la colaboración global de investigación y desarrollo en neurociencia entre Prothena y Bristol Myers Squibb. En este estudio, el primero en humanos, aleatorizado, controlado con placebo, se incluyó a voluntarios sanos (n=19) en tres cohortes de nivel de dosis de PRX005 (dosis baja, media o alta) y se les asignó aleatoriamente en una proporción de 3:1 de fármaco frente a placebo. Los participantes en el estudio recibieron una dosis única de PRX0005 o placebo por vía intravenosa (IV) y se les realizó un seguimiento de hasta dos meses.

Los resultados del estudio constataron que las tres cohortes de niveles de dosis de PRX005 eran en general seguras y bien toleradas, cumpliendo el objetivo primario del estudio de fase 1 sobre el TAE. Ninguno de los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fue grave. No se observaron cambios clínicamente relevantes en otros parámetros de seguridad.

El PRX005 también cumplió los criterios de valoración secundarios clave de farmacocinética (FC) e inmunogenicidad. Las concentraciones plasmáticas del fármaco PRX005 aumentaron de forma proporcional a la dosis. Además, se midió la exposición del PRX005 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la cohorte de dosis altas y, basándose en la sólida exposición del PRX005 en el LCR (relación LCR:Plasma del día 29=0,2%), se espera un compromiso sustancial de la diana en el SNC.

El PRX005 tuvo un perfil de inmunogenicidad deseable sin que se observaran anticuerpos antidroga (ADA) persistentes inducidos por el PRX005. Prothena tiene previsto presentar los resultados del estudio de fase 1 MAD en una próxima conferencia médica. Estos resultados respaldan el ensayo de fase 1 MAD en curso del PRX005 en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Los resultados de primera línea del ensayo de fase 1 MAD se esperan para finales de 2023. Tau es una proteína asociada a los microtúbulos, que se agrega e hiperfosforila en el cerebro de los individuos con enfermedad de Alzheimer para formar ovillos neurofibrilares patológicos. Los ovillos de tau, junto con las placas de beta amiloide, representan los sellos patológicos de la enfermedad de Alzheimer.

La presencia de patología tau se correlaciona fuertemente con la neurodegeneración y el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer y su patrón de progresión por todo el cerebro sugiere que la patología tau se propaga por vías anatómicamente conectadas a través de la transmisión de célula a célula, una hipótesis respaldada por múltiples estudios preclínicos. Se cree que esta propagación de la patología está mediada por la oseedso MTBR-tau. El PRX005 ha demostrado una capacidad superior para unirse, interceptar y bloquear la internalización celular de la tau patógena, y mitigar la neurotoxicidad descendente en comparación con otros anticuerpos anti-tau en múltiples estudios preclínicos.

El PRX005 está diseñado para ser el mejor anticuerpo anti-tau de su clase que se une específicamente con alta afinidad a las repeticiones R1, R2 y R3 dentro del MTBR de tau y se dirige tanto a las isoformas tau 3R como 4R. Se ha demostrado en estudios preclínicos que el MTBR de tau está implicado en la propagación patológica de tau. Los ovillos neurofibrilares compuestos por proteínas tau mal plegadas, junto con las placas de beta amiloide, son sellos patológicos de la enfermedad de Alzheimer. La transmisión de célula a célula de tau extracelular patógena y la acumulación de tau patógena también se correlacionan con la progresión de la sintomatología y el deterioro clínico en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Publicaciones recientes sugieren que durante el curso de la progresión de la enfermedad de Alzheimer, la tau parece propagarse por todo el cerebro a través de vías conectadas sinápticamente; se cree que esta propagación de la patología está mediada por la oseedso de tau que contiene el MTBR de tau. Además, recientemente se ha informado de que la presencia de fragmentos de MTBR en el líquido cefalorraquídeo se correlaciona con los estadios de demencia y los ovillos de tau en la enfermedad de Alzheimer en mayor grado que los fragmentos de otras regiones de tau. En la investigación preclínica, los anticuerpos dirigidos contra esta región de tau fueron superiores en el bloqueo de la captación de tau y la neurotoxicidad, lo que se ha asociado con la eficacia en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer.

En estos modelos preclínicos, el PRX005 demostró una reducción significativa de la patología intraneuronal de tau y protección contra el déficit conductual en un modelo de ratón transgénico de tau, así como un bloqueo completo de la internalización neuronal de tau in vitro. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad mortal y la forma más común de demencia que provoca síntomas cada vez más graves, como confusión, desorientación, cambios de humor y de comportamiento, y dificultad para hablar, tragar y caminar. Se calcula que aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo padecen la enfermedad de Alzheimer u otras demencias.

La enfermedad de Alzheimer es el trastorno neurodegenerativo más común. Existe una necesidad urgente de terapias que ralenticen la progresión y, en última instancia, prevengan la enfermedad de Alzheimer para hacer frente a esta crisis sanitaria mundial. La cartera de productos de Prothena para la enfermedad de Alzheimer abarca enfoques de inmunoterapia con anticuerpos de nueva generación, moléculas pequeñas y vacunas, todos ellos orientados a partir de tratamientos de primera generación para avanzar en el paradigma del tratamiento.