Repare Therapeutics Inc. presentó los datos iniciales de su ensayo clínico TRESR de fase 1/2 en curso que evalúa el camonsertib (RP-3500/RG6526, en asociación con Roche), un potente y selectivo inhibidor oral de molécula pequeña de la ATR (Ataxia-Telangiectasia y proteína cinasa relacionada con Rad3), en combinación con un inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARPi), el talazoparib, y los datos iniciales de su ensayo clínico de fase 1b/2 ATTACC en curso, que evalúa el camonsertib en combinación con otros dos PARPis, el niraparib o el olaparib, en pacientes con tumores sólidos avanzados. Los datos relativos a las novedosas combinaciones de dosis bajas de camonsertib y tres PARPis diferentes se presentan en la Reunión Anual 2023 de la AACR en una sesión plenaria clínica titulada, oSeguridad y eficacia de tres inhibidores de PARP (PARPi) combinados con el inhibidor de la quinasa relacionada con la ataxia telangiectasia y Rad3 (ATRi) camonsertib en pacientes (pts) con tumores sólidos que albergan alteraciones de la respuesta al daño del ADN (DDR)so (número de presentación del resumen CT018). Esta población de estudio comprendía pacientes con una amplia gama de tumores históricamente difíciles de tratar, incluidos pacientes con tumores resistentes al platino, pacientes que habían recidivado o progresado durante o después del tratamiento con PARPis y pacientes que habían desarrollado mutaciones conocidas de reversión BRCA.

Hallazgos iniciales clave de los estudios TRESR de fase 1/2 y ATTACC 1b/2 de combinación de PARPi: TRESR (NCT04497116) es un primer estudio en humanos, multicéntrico y abierto de fase 1/2 de escalada de dosis y expansión, diseñado para establecer la dosis y el calendario recomendados para la fase 2, evaluar la seguridad y la farmacocinética e identificar la actividad antitumoral preliminar asociada al camonsertib, administrado solo y en combinación con talazoparib o en combinación con gemcitabina. ATTACC (NCT04972110) es un primer estudio en humanos, multicéntrico, abierto, de fase 1b/2 de escalada de dosis y expansión, diseñado para evaluar la seguridad y la farmacocinética e identificar la actividad antitumoral preliminar asociada al camonsertib en combinación con niraparib u olaparib. En la sesión plenaria clínica se describieron los resultados iniciales de fase 1/2 en combinación de 107 pacientes, de los cuales 90 eran evaluables por eficacia tratados al menos 13 semanas antes del corte de datos del 27 de febrero de 2023.

Entre los aspectos más destacados de los datos presentados en la Reunión Anual de la AACR de 2023 se incluyen: La combinación de camonsertib produjo un beneficio clínico duradero en todos los tipos de tumores y diferentes alteraciones genómicas, independientemente de la elección del PARPi y de la presencia de resistencia al platino. La tasa global de beneficio clínico (TBC) para todos los pacientes fue del 48%. Los pacientes con tumores resistentes al platino tuvieron una tasa de respuesta global (ORR) del 12% y una CBR del 49%, y se beneficiaron de forma similar a los tumores no resistentes al platino (ORR 13%, CBR 46%).

Se observaron resultados convincentes sobre todo en pacientes con cáncer de ovario avanzado (n = 19). En estas pacientes, la respuesta global fue del 32%, la RBC del 58% y la mediana de supervivencia sin progresión (SLPm) fue de aproximadamente 7 meses con tratamiento >16 semanas y en curso en 9 pacientes. Las respuestas moleculares tempranas del ctADN en el 66% (31/47) de los pacientes evaluables confirman la actividad antitumoral de la terapia PARPi + ATRi a dosis bajas e intermitente.

La tasa de respuesta molecular (MRR) fue significativamente mayor en los pacientes con beneficio clínico (83%) en comparación con los que no lo obtuvieron (48%; p=0,015), lo que confirma el efecto del tratamiento. Se observaron respuestas moleculares en pacientes con exposición previa a PARPi (57%) y resistencia al platino (64%). Las combinaciones de camonsertib parecen ser bien toleradas.

La toxicidad limitante de la dosis (DLT) en 68 pacientes tratados con las dosis de combinación propuestas estuvo relacionada únicamente con la mielotoxicidad (anemia de grado 3+ 3%, trombocitopenia 6%, neutropenia 7% y neutropenia febril 3%). No se requirieron factores de crecimiento profilácticos al administrar los PARPis en las dosis evaluadas.