Soligenix, Inc. anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos (EE. UU.) ha entregado a la empresa una carta de denegación de presentación (RTF) para su solicitud de nuevo fármaco (NDA) HyBryteo (hipericina sintética) en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL) en fase inicial, un cáncer poco frecuente y un área de necesidad médica no cubierta que afecta a más de 25.000 pacientes en los EE.UU. Tras una revisión preliminar, la FDA determinó que la NDA, presentada el 14 de diciembre de 2022, no estaba suficientemente completa para permitir una revisión sustantiva. Soligenix se enteró por primera vez de la decisión de la RTF a través de esta carta y está revisando su contenido para determinar los próximos pasos apropiados, que incluyen, entre otros, solicitar una reunión de tipo A con la FDA para aclarar y responder a las cuestiones identificadas en la carta y buscar orientación adicional sobre la información que la agencia requeriría para que una NDA presentada de nuevo se considere aceptable para su presentación. HyBryteo (nombre de investigación SGX301) es una terapia fotodinámica novedosa, primera en su clase, que utiliza luz visible segura para su activación.

El ingrediente activo de HyBryteo es la hipericina sintética, un potente fotosensibilizador que se aplica tópicamente sobre las lesiones cutáneas, que es captado por las células T malignas y activado por la luz visible aproximadamente 24 horas después. El uso de luz visible en el espectro rojo-amarillo tiene la ventaja de penetrar más profundamente en la piel (mucho más que la luz ultravioleta) y, por tanto, de tratar potencialmente enfermedades cutáneas más profundas y placas y lesiones más gruesas. Este enfoque terapéutico evita el riesgo de neoplasias secundarias (incluido el melanoma) inherente a los fármacos que dañan el ADN empleados con frecuencia y a otras fototerapias que dependen de la exposición ultravioleta.

En combinación con la fotoactivación, la hipericina ha demostrado efectos antiproliferativos significativos en células linfoides humanas normales activadas e inhibió el crecimiento de células T malignas aisladas de pacientes con CTCL. En un estudio clínico de fase 2 publicado sobre el CTCL, los pacientes experimentaron una mejoría estadísticamente significativa (p=0,04) con el tratamiento tópico con hipericina, mientras que el placebo resultó ineficaz. HyBryteo ha recibido las designaciones de medicamento huérfano y de vía rápida de la FDA, así como la designación de medicamento huérfano de la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

En el ensayo FLASH de fase 3, publicado recientemente, participaron un total de 169 pacientes (166 evaluables) con LCCT en estadio IA, IB o IIA. El ensayo consistió en tres ciclos de tratamiento. Los tratamientos se administraron dos veces por semana durante las primeras 6 semanas y la respuesta al tratamiento se determinó al final de la 8ª semana de cada ciclo.

En el primer ciclo de tratamiento doble ciego, 116 pacientes recibieron tratamiento con HyBryteo (hipericina sintética al 0,25%) y 50 recibieron tratamiento con placebo de sus lesiones índice. Un total del 16% de los pacientes que recibieron HyBryteo lograron una reducción de al menos el 50% de sus lesiones (calificadas mediante una medida estándar de lesiones dermatológicas, la puntuación CAILS) en comparación con sólo el 4% de los pacientes del grupo placebo a las 8 semanas (p=0,04) durante el primer ciclo de tratamiento (criterio de valoración primario). El tratamiento con HyBryteo en el primer ciclo fue seguro y bien tolerado.

En el segundo ciclo de tratamiento abierto (ciclo 2), todos los pacientes recibieron tratamiento con HyBryteo de sus lesiones índice. La evaluación de 155 pacientes en este ciclo (110 que recibieron 12 semanas de tratamiento con HyBryteo y 45 que recibieron 6 semanas de tratamiento con placebo seguidas de 6 semanas de tratamiento con HyBryteo), demostró que la tasa de respuesta entre el grupo de tratamiento de 12 semanas fue del 40% (p < 0,0001 frente a la tasa de tratamiento con placebo en el Ciclo 1). La comparación de los grupos de tratamiento de 12 y 6 semanas también reveló una mejora estadísticamente significativa (p < 0,0001) entre los dos grupos, lo que indica que el tratamiento continuado produce mejores resultados.

HyBryteo siguió siendo seguro y bien tolerado. Los análisis adicionales también indicaron que HyBryteo es igual de eficaz en el tratamiento tanto de las lesiones en placa (respuesta del 42%, p < 0,0001 en relación con el tratamiento con placebo en el ciclo 1) como de las lesiones en parche (respuesta del 37%, p = 0,0009 en relación con el tratamiento con placebo en el ciclo 1) del CTCL, un hallazgo especialmente relevante dada la dificultad histórica para tratar las lesiones en placa en particular. El tercer ciclo de tratamiento (opcional) (Ciclo 3) se centró en la seguridad y todos los pacientes podían elegir recibir tratamiento con HyBryteo de todas sus lesiones.

Cabe destacar que el 66% de los pacientes eligieron continuar con este ciclo opcional de uso compasivo/seguridad del estudio. Del subconjunto de pacientes que recibió HyBryteo a lo largo de los 3 ciclos de tratamiento, el 49% de ellos demostró una respuesta positiva al tratamiento (p < 0,0001 frente a los pacientes que recibieron placebo en el ciclo 1). Además, en un subconjunto de pacientes evaluados en este ciclo, se demostró que HyBryteo no es sistémico, lo que concuerda con la seguridad general de este producto tópico observada hasta la fecha.

Al final del ciclo 3, HyBryteo siguió siendo bien tolerado a pesar del uso prolongado y creciente del producto para tratar múltiples lesiones. La seguridad general de HyBryteo es un atributo crítico de este tratamiento y se controló a lo largo de los tres ciclos de tratamiento (Ciclos 1, 2 y 3) y del periodo de seguimiento de 6 meses. El mecanismo de acción de HyBryte no está asociado a daños en el ADN, lo que lo convierte en una alternativa más segura que las terapias disponibles en la actualidad, todas ellas asociadas a efectos secundarios importantes y, en ocasiones, mortales.

Entre ellos destacan el riesgo de melanoma y otros tumores malignos, así como el riesgo de daños importantes en la piel y el envejecimiento prematuro de la misma. Los tratamientos disponibles en la actualidad sólo se aprueban en el contexto de un fracaso terapéutico previo con otras modalidades y no se dispone de ninguna terapia de primera línea aprobada. Dentro de este panorama, el tratamiento del CTCL está fuertemente motivado por el riesgo de seguridad de cada producto.

HyBryteo representa potencialmente el tratamiento eficaz más seguro disponible para el CTCL. Con una absorción sistémica muy limitada, un compuesto que no es mutagénico y una fuente de luz que no es carcinógena, hasta la fecha no existen pruebas de ningún posible problema de seguridad. El estudio clínico de fase 3 sobre el CTCL fue financiado parcialmente por el Instituto Nacional del Cáncer a través de una subvención SBIR de fase II (nº 1R44CA210848-01A1) concedida a Soligenix, Inc.