SpringWorks Therapeutics, Inc. ha anunciado que los datos del ensayo de fase 3 DeFi de nirogacestat, un inhibidor oral de la gamma secretasa en fase de investigación, en pacientes adultos con tumores desmoides en progresión, se presentan como una ponencia oral de última hora durante un Simposio Presidencial en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 2022. El ensayo DeFi cumplió su criterio de valoración principal de mejorar la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por una revisión central independiente y ciega, demostrando una mejora estadísticamente significativa para el nirogacestat respecto al placebo, con una reducción del 71% del riesgo de progresión de la enfermedad (cociente de riesgos (CRI) = 0,29 (IC del 95%: 0,15, 0,55); p < 0,001). La mediana de la estimación de Kaplan-Meier de la SLP no se alcanzó en el brazo de nirogacestat y fue de 15,1 meses en el brazo de placebo.

Se observó un beneficio de la SLP en todos los subgrupos preespecificados, incluidos el sexo, la localización del tumor, el tratamiento o la cirugía previos y el estado mutacional. La tasa de respuesta objetiva confirmada (respuesta completa + respuesta parcial) basada en RECIST v1.1 fue del 41% con nirogacestat frente al 8% con placebo (p < 0,001). La tasa de respuesta completa fue del 7% en el brazo de nirogacestat y del 0% en el de placebo.

El nirogacestat demostró mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en los resultados comunicados por los pacientes (PRO), que fueron criterios de valoración secundarios clave del estudio. En concreto, el nirogacestat redujo significativamente el dolor (p < 0,001) y otros síntomas específicos del DT (p < 0,001) y también mejoró significativamente el funcionamiento físico/de rol (p < 0,001) y la calidad de vida general relacionada con la salud (p=0,007). La mayoría de los beneficios PRO se observaron ya en el ciclo 2, que fue el primer punto de tiempo para la evaluación posterior al tratamiento, y se mantuvieron durante la duración del estudio.

En el momento del análisis primario (7 de abril de 2022), la mediana de la duración del tratamiento era de 20,6 meses para los participantes que recibían nirogacestat y de 11,4 meses para los que recibían placebo, y la mayoría de los pacientes con nirogacestat continuaban el tratamiento. El nirogacestat mostró un perfil de seguridad manejable en el ensayo DeFi, con un 95% de todos los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AET) notificados como de grado 1 o 2. Los EAE notificados con mayor frecuencia en los participantes que recibieron nirogacestat en comparación con el brazo de placebo fueron diarrea (84% frente a 35%), náuseas (54% frente a 39%) y fatiga (51% frente a 36%). El 42% de las pacientes del brazo de nirogacestat frente al 0% del brazo de placebo requirieron reducciones de la dosis debido a los EATE y el 20% de las pacientes del brazo de nirogacestat frente al 1% del brazo de placebo interrumpieron el tratamiento debido a los EATE.

La disfunción ovárica, que se definió por los acontecimientos notificados por los investigadores de amenorrea, menopausia prematura, menopausia e insuficiencia ovárica, se observó en el 75% (27/36) de las mujeres en edad fértil que recibieron nirogacestat. Estos acontecimientos se resolvieron en el 74% (20/27) de las participantes afectadas, incluyendo el 64% (9/14) de dichas participantes que permanecieron en tratamiento con nirogacestat y el 100% (11/11) de las participantes que interrumpieron el tratamiento por cualquier motivo.