Structure Therapeutics Inc. proporcionó una actualización exhaustiva del programa de desarrollo de su antagonista del receptor GLP-1 oral altamente selectivo, GSBR-1290. Estudio de fase 2a en diabetes y obesidad El ensayo clínico de fase 2a aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de duración ha inscrito a un total de 94 participantes hasta la fecha, incluidos 60 participantes aleatorizados a GSBR-1290. La cohorte de DMT2 inscribió a 54 participantes, aleatorizados a GSBR-1290 45 mg (n=10) o 90 mg (n=26), o placebo (n=18), dosificados una vez al día.

La cohorte de obesidad inscribió inicialmente a 40 individuos aleatorizados a GSBR-1290 120 mg (n=24) o placebo (n=16), una vez al día. Actualmente se están inscribiendo otros 24 participantes en el brazo de la obesidad, como se anunció previamente, y también serán aleatorizados 3:2 a GSBR-1290 o placebo. El criterio de valoración principal del estudio de fase 2a es la seguridad y la tolerabilidad del GSBR-1290.

Los criterios de valoración secundarios clave incluyen la reducción del peso para ambas cohortes, así como la reducción de la HbA1c para la cohorte con DMT2. Resultados de seguridad y tolerabilidad GSBR-1290 demostró una seguridad y tolerabilidad alentadoras tras la administración repetida y diaria de todas las dosis estudiadas (hasta 120 mg) en las cohortes de obesidad y DMT2. La mayoría (88 a 96%, según el brazo del estudio) de los acontecimientos adversos (AA) notificados fueron de leves a moderados.

No se produjeron acontecimientos adversos graves (AA) relacionados con el fármaco del estudio. Como era de esperar para este mecanismo de acción, los principales EA fueron de tipo gastrointestinal. Los dos EA más frecuentes fueron náuseas y vómitos.

No hubo casos de elevación de las enzimas hepáticas en la cohorte de obesidad. Un participante del grupo de tratamiento con DMT2 experimentó un evento de elevación de las enzimas hepáticas sin aumento de la bilirrubina inicialmente en el día 8 mientras recibía 5 mg del fármaco del estudio. A este participante se le diagnosticó enfermedad de hígado graso mientras participaba en el estudio.

De los 60 participantes dosificados con GSBR-1290, sólo un participante interrumpió el estudio debido a EA relacionados con el fármaco del estudio (ninguno en la cohorte de obesidad y uno (2,8%) en la cohorte de DMT2). GSBR-1290 demostró una actividad clínicamente significativa tanto en la cohorte de DMT2 como en la de obesidad. En la cohorte de DMT2, se produjo una reducción de la HbA1c estadísticamente significativa (- 1,01 a -1,02%, ajustada al placebo) en la semana 12 (tabla 2).

El estudio demostró una reducción del peso estadísticamente significativa y clínicamente significativa en la Semana 12 (-3,26% a 3,51%, ajustada al placebo) (Tabla 3). La pérdida de peso continuó disminuyendo hasta la semana 12. Los resultados del análisis provisional en la cohorte de obesidad, mostraron una disminución estadísticamente significativa y clínicamente significativa del peso en la semana 8 (-4,74%, ajustado al placebo) (tabla 4).

La pérdida de peso siguió disminuyendo a lo largo de las ocho semanas de tratamiento. Resultados del estudio puente japonés de fase 1: El estudio japonés de etnobridamiento de fase 1, de 4 semanas de duración, incluyó participantes japoneses delgados y sanos aleatorizados a GSBR-1290 (n=9) y placebo (n=3), y participantes no japoneses delgados y sanos que recibieron GSBR-1290 (n=6). GSBR-1290 demostró una reducción sustancial del peso en los participantes japoneses (-3,91% con GSBR-1290 frente a -1,67% con placebo) y en los participantes no japoneses (-5,13% no ajustado al placebo), sin interrupciones ni reducciones de la dosis, y sin EAS.

Estos datos se utilizarán para las interacciones reguladoras en Japón en preparación para posibles estudios globales futuros de GSBR-1290. Resultados de los estudios toxicológicos de 6 y 9 meses: Como preparación para el desarrollo de fase 2b con duraciones más largas de tratamiento, Structure ha completado estudios toxicológicos de 6 meses (roedores) y 9 meses (primates no humanos) para evaluar la seguridad de GSBR-1290. No se observaron hallazgos importantes en ninguno de los dos estudios, sin que se observaran cambios relacionados con el artículo de prueba en el hígado, incluyendo ALT/AST, en todas las dosis, y una ventana de seguridad >100 veces mayor en la dosis terapéutica de 120 mg.

Próximos pasos del GSBR-1290: Los resultados completos de 12 semanas de la cohorte de obesidad de fase 2a (n=64), incluidos los datos de los 24 participantes adicionales que se están inscribiendo actualmente, se esperan para el segundo trimestre de 2024. Structure tiene previsto iniciar un estudio de obesidad de fase 2b de GSBR-1290 en el segundo semestre de 2024. Está previsto que el estudio incluya al menos 275 individuos en Estados Unidos y Europa e incluirá múltiples regímenes modificados de ajuste de dosis para optimizar la eficacia y la tolerabilidad.

También está previsto un estudio adicional de fase 2 en la DMT2 en la segunda mitad de 2024 para optimizar la eficacia y la tolerabilidad de GSBR-1290 en esta población de pacientes. El estudio en curso de puente de formulación y optimización de la titulación está evaluando la farmacocinética (FC) de la cápsula frente a la tableta y explorando diferentes regímenes de titulación. Este estudio ha completado la inscripción (n=54) y se esperan datos para el segundo trimestre de 2024.

A la espera de datos favorables de este estudio puente, la formulación en comprimidos se utilizaría en futuros estudios del GSBR-1290, empezando por los estudios de fase 2b.