Taysha Gene Therapies, Inc. ha anunciado el inicio del desarrollo clínico de TSHA-102 para el tratamiento del síndrome de Rett en virtud de una solicitud de ensayo clínico (CTA) recientemente aprobada por el Ministerio de Sanidad de Canadá. El Centro Hospitalario Universitario Sainte-Justine Mother and Child de Montreal, Quebec, Canadá, ha sido seleccionado como centro clínico inicial bajo la dirección de la Dra. Elsa Rossignol, investigadora principal. La empresa también anunció datos preclínicos positivos de los estudios de autorización del IND/CTA, incluido un estudio farmacológico en el modelo de ratón Rett knockout (n=252) que evaluó la eficacia del TSHA-102 y un estudio toxicológico de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) del TSHA-102 en primates no humanos (NHPs) (n=24) que exploró la biodistribución y el mecanismo de acción, los cuales apoyaron la autorización del CTA. Se evaluó la actividad farmacológica del TSHA-102 tras su administración intratecal (IT) en el modelo de ratón MECP2knockout del síndrome de Rett en tres niveles de dosis y tres grupos de edad (n=252). Una única inyección IT de TSHA-102 aumentó significativamente la supervivencia en todos los niveles de dosis, y las dosis medias y altas mejoraron la supervivencia en todos los grupos de edad en comparación con los controles tratados con vehículo. El tratamiento con TSHA-102 mejoró significativamente el peso corporal, la función motora y las evaluaciones respiratorias en los ratones MECP2knockout. Se está realizando un estudio adicional en ratones neonatos y los datos preliminares sugieren una normalización de la supervivencia. Un estudio toxicológico GLP de 6 meses de duración (n=24), habilitado por el IND/CTA, examinó la biodistribución, los efectos toxicológicos y el mecanismo de acción del TSHA-102 cuando se administró por vía intratecal a NHP en tres niveles de dosis. La biodistribución, reflejada por el número de copias de ADN, se observó en múltiples áreas del cerebro, secciones de la médula espinal y el ganglio de la raíz dorsal (DRG). Es importante destacar que los niveles de ARNm en múltiples tejidos fueron bajos, lo que indica que la regulación de miRARE está minimizando la expresión del transgén del constructo en presencia de MECP2 endógeno, como se esperaba, a pesar de los altos niveles de ADN que se administraron. No se observó ninguna toxicidad derivada de la sobreexpresión del transgén, confirmada por las evaluaciones funcionales e histopatológicas que no demostraron ningún cambio perjudicial en las evaluaciones neurocomportamentales y ningún hallazgo tisular adverso en la necropsia. Estos datos preclínicos de seguridad y eficacia se presentarán en la Reunión Científica sobre el Síndrome de Rett de la Fundación Internacional del Síndrome de Rett (IRSF) que tendrá lugar los días 26 y 27 de abril de 2022 en Nashville, Tennessee.