Ultragenyx Pharmaceutical Inc. una actualización del programa sobre GTX-102 para el tratamiento del síndrome de Angelman (SA), que incluye datos provisionales alentadores del estudio de fase 1/2 abierto y de escalada de dosis en pacientes pediátricos que tienen un diagnóstico confirmado genéticamente de deleción completa del gen UBE3A materno. Los resultados provisionales de 9 pacientes del brazo del Reino Unido/Canadá y de 2 pacientes del brazo estadounidense del estudio de fase 1/2 demuestran una mejora significativa de la enfermedad clínica y un perfil de seguridad aceptable. Estos datos provisionales apoyaron una modificación del protocolo del estudio de fase 1/2 que fue aprobada por las autoridades sanitarias del Reino Unido y Canadá en mayo de 2022 para iniciar nuevas cohortes adicionales de pacientes con dosis de carga mensuales más altas.

El estudio ha comenzado a inscribirse bajo el protocolo enmendado y ha dosificado al primer paciente de estas nuevas cohortes. El protocolo aprobado en el Reino Unido y Canadá permitía la inscripción de hasta 12 pacientes; las empresas completaron la inscripción de 6 pacientes en la cohorte 4 de menor edad y limitaron la inscripción a 4 pacientes en la cohorte 5 de mayor edad, basándose en los primeros datos alentadores de seguridad y eficacia para modificar el protocolo y comenzar a dosificar a los nuevos pacientes inscritos a niveles más altos. Al cierre de los datos, 9 de estos 10 pacientes dosificados habían alcanzado el día 128 del estudio o más.

Seis pacientes de la cohorte 4, de menor edad, iniciaron la dosificación a 3,3 mg y 4 pacientes de la cohorte 5, de mayor edad, iniciaron la dosificación a 5 mg. Los pacientes fueron titulados de forma individual. Cuatro pacientes de la cohorte 4 más joven llegaron a la primera visita de dosis de pre-mantenimiento (PMD) en el día 170 y recibieron dosis de 7,5 mg, y uno de estos pacientes llegó a la segunda dosis de PMD a 10 mg.

Los datos de 3 pacientes estaban disponibles hasta la primera visita de PMD para el corte de datos. Tres de los pacientes más antiguos de la cohorte 5 alcanzaron la primera dosis de PMD y recibieron dosis de 10 mg, y uno de estos pacientes tenía datos disponibles para el corte de datos. El protocolo aprobado en EE.UU. permitía la inscripción de hasta 8 pacientes inscritos en dos grupos, uno activo y otro de comparación de la misma edad.

Cuatro pacientes de 4 a =8 años han recibido 4 dosis mensuales de 2 mg de GTX-102 y 2 pacientes tenían datos del día 128 disponibles en el momento del análisis. Hasta ahora han recibido el tratamiento 14 pacientes, 10 bajo el protocolo del Reino Unido y Canadá, y 4 bajo el protocolo de los Estados Unidos. De ellos, 7 pacientes han recibido dosis acumuladas superiores a 20 mg, y 13 pacientes tienen más de 147 días de exposición al tratamiento.

No se han observado acontecimientos adversos graves de ningún tipo relacionados con el tratamiento ni acontecimientos adversos relacionados con la debilidad de las extremidades inferiores en estos pacientes. Los acontecimientos adversos más comunes en las cohortes del Reino Unido y Canadá (cohortes 4 y 5) fueron vómitos (5/10), COVID (4/10), infección de las vías respiratorias superiores (3/10) y dolor de espalda transitorio (2/10). En la cohorte de EE.UU., 2 de 4 pacientes no tuvieron acontecimientos adversos, un tercero tuvo dificultad transitoria para dormir y el cuarto paciente tuvo emesis, infección de las vías respiratorias superiores y hepatitis asintomática por VEB que se resolvió y el paciente reanudó la dosis.

Los niveles de proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) han permanecido estables durante el curso del estudio, lo que es coherente con la ausencia de inflamación. Hubo un caso de elevación de las proteínas del LCR en el protocolo de Reino Unido/Canadá que se debió a una reactivación asintomática del virus de la varicela zóster. La proteína se normalizó y el paciente reanudó la dosis sin problemas.

Un sujeto del protocolo estadounidense tuvo una única proteína del LCR modestamente elevada que se resolvió en la evaluación posterior. La “Escala de Cambio de la EA” (Impresión Clínica Global del Cambio, o CGI-C-AS) y la “Escala de Gravedad de la EA” (Impresión Clínica Global de la Gravedad, o CGI-S-AS) son evaluaciones clínicas utilizadas para valorar a los pacientes en cinco dominios (sueño, comportamiento, comunicación, motricidad gruesa y motricidad fina) y el cambio global. La Escala de Cambio del SA es una escala relativa de mejora, y la Escala de Gravedad del SA es una escala objetiva con criterios para cada cambio en la gravedad del dominio.

Las evaluaciones de la Escala de Cambio de la EA en el día 128 muestran que 7 de 9 pacientes mejoraron respecto a la línea de base en al menos 3 de los 5 dominios y en la puntuación global. Estos datos están respaldados por las evaluaciones de la Escala de Gravedad de la EA tomadas al inicio y al día 128, en las que 6 pacientes mostraron una disminución de la gravedad en al menos 2 de los 5 dominios y en la puntuación global. Además, un paciente de la cohorte 4 mostró una mejora de 2 o 3 puntos en la escala de gravedad de la EA en los 5 dominios en la evaluación de la DPM en el día 170.

Esto sugiere una mejora continua desde el Día 128 antes de recibir la quinta dosis. Estas prometedoras mejoras en las puntuaciones de la Escala de Cambio y Severidad del SA también fueron respaldadas por las otras mediciones clínicas, incluyendo las Escalas Bayley de Desarrollo del Lactante y el Niño (Bayley-4), que es administrada por un psicólogo capacitado; la escala de comportamiento adaptativo Vineland-3, que es administrada por un clínico; y la Capacidad de Comunicación Informada Observada (ORCA), un cuestionario informado por el cuidador. Las evaluaciones de la escala de cambio de la EA tomadas al inicio y en el día 128 en 2 pacientes muestran que ambos tuvieron una mejora relativa con respecto al inicio en al menos 3 de los 5 dominios y en general.

Estos datos fueron respaldados por las evaluaciones de la Escala de Gravedad de la EA tomadas al inicio y al día 128, en las que ambos pacientes mostraron una disminución de la gravedad en al menos 2 de los 5 dominios y en general. En virtud de la nueva enmienda del estudio aprobada en el Reino Unido y Canadá, cohortes adicionales de selección de dosis inscribirán secuencialmente a nuevos pacientes a dosis iniciales cada vez más altas que van de 7,5 a 14 mg en función de la edad. Una cohorte 6, más joven, empezará la dosis con 7,5 mg y una cohorte 7, de más edad, con 10 mg.

Una vez que se observe una eficacia clínicamente suficiente, dos cohortes ampliadas inscribirán a 20 pacientes en cada rango de edad utilizando el algoritmo de dosificación óptimo determinado a partir de las cohortes de selección de dosis. Estos pacientes proporcionarán la información de eficacia y seguridad a más largo plazo del programa. Ultragenyx tratará de iniciar el protocolo modificado en los Estados Unidos a la espera de las conversaciones con la FDA.

En la fase de mantenimiento, los pacientes de todas las cohortes recibirán tratamiento con GTX-102 una vez cada 3 meses después de la última dosis mensual del paciente de GTX-102, con escaladas de dosis incrementales posibles hasta una dosis máxima de 14 mg en función de la consecución de una respuesta clínica adecuada.