Vertex Pharmaceuticals Incorporated anunció resultados positivos de su programa de fase 3 para el inhibidor selectivo de NaV1.8, VX-548, en el tratamiento del dolor agudo de moderado a severo. El programa de fase 3 incluyó dos ensayos pivotales aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, uno tras cirugía de abdominoplastia y otro tras cirugía de juanetes, así como un estudio de seguridad y eficacia de un solo brazo en el que se inscribieron pacientes con una amplia gama de afecciones dolorosas quirúrgicas y no quirúrgicas. El tratamiento con VX-548 tras una cirugía de abdominoplastia o de juanectomía produjo una mejora estadísticamente significativa en el criterio de valoración primario de la suma ponderada en el tiempo de la diferencia de intensidad del dolor de 0 a 48 horas (SPID48) en comparación con el placebo, así como una reducción clínicamente significativa del dolor con respecto al valor basal a las 48 horas en la Escala Numérica de Valoración del Dolor (NPRS) en ambos estudios (abdominoplastia: Diferencia de medias LS en SPID48 entre VX-548 y placebo = 48,4 (IC 95%: 33,6, 63,1; p < 0,0001); juanectomía: LS diferencia media en SPID48 entre VX-548 y placebo = 29,3 (IC 95%: 14,0, 44,6; P=0,0002)).

Para el primer criterio de valoración secundario clave, Vertex probó la hipótesis de que VX-548 era superior a bitartrato de hidrocodona/acetaminofeno (HB/APAP) en SPID48 tras cirugía de abdominoplastia o cirugía de juanetes. Ninguno de los ensayos alcanzó este criterio de valoración secundario clave (abdominoplastia: Diferencia de medias LS entre VX-548 y HB/APAP = 6,6 (IC 95%: -5,4, 18,7; p=0,2781); bunionectomía: Diferencia media LS entre VX-548 y HB/APAP = -20,2 (IC 95%: -32,7, -7,7; P=0,0016)). El segundo criterio de valoración secundario clave en ambos ensayos fue el tiempo hasta el alivio significativo del dolor, definido como una reducción de =2 puntos en la NPRS desde el inicio en comparación con el placebo.

El VX-548 tuvo un inicio más rápido hasta el alivio significativo del dolor que el placebo tanto en el ensayo de abdominoplastia como en el de juanectomía. (La mediana del tiempo transcurrido hasta el alivio significativo del dolor fue de 8 horas para el placebo en ambos estudios, en comparación con 2 horas en la abdominoplastia y 4 horas en la juanectomía para VX-548, con p nominales < 0,0001 y 0,0016, respectivamente). Otros criterios de valoración secundarios en ambos ensayos coincidieron en general con el criterio de valoración primario. El estudio de seguridad y eficacia de un solo brazo de fase 3 evaluó el tratamiento con VX-548 durante un máximo de 14 días en una amplia gama de otras afecciones de dolor agudo quirúrgico y no quirúrgico y demostró una seguridad y tolerabilidad favorables, así como una eficacia medida por una Evaluación Global del Paciente (PGA) al final del tratamiento (el 83,2% de los pacientes calificaron el VX-548 como bueno, muy bueno o excelente en el tratamiento del dolor).

El VX-548 fue seguro y bien tolerado en los tres estudios de fase 3. La mayoría de los acontecimientos adversos (AA) fueron de leves a moderados, y no hubo acontecimientos adversos graves (AAG) relacionados con el VX-548. En general, los EA en los dos ensayos controlados aleatorizados fueron coherentes con el entorno posquirúrgico.

En el brazo de VX-548, la incidencia de EA fue inferior a la del placebo (pacientes con cualquier EA en los brazos de VX-548 y placebo: 50,0% y 56,3%, respectivamente, tras abdominoplastia, y 31,0% y 35,2%, respectivamente, tras juanectomía). Resultados de eficacia: Los pacientes de entre 18 y 80 años con dolor moderado o intenso tras una cirugía de abdominoplastia cumplían los requisitos para participar en el ensayo. Se aleatorizó a 1.118 pacientes y se les administró VX-548 por vía oral con una dosis inicial de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas (a las 12, 24 y 36 horas de la primera dosis), bitartrato de hidrocodona/acetaminofén (5 mg/325 mg administrados por vía oral cada 6 horas durante 42 horas) o placebo.

Resultados de seguridad: El VX-548 fue generalmente bien tolerado en este estudio. La mayoría de los acontecimientos adversos (AA) fueron de leves a moderados, y no se produjeron acontecimientos adversos graves (AAG) relacionados con el VX-548. En general, los EA fueron coherentes con el entorno posquirúrgico.

En el brazo de VX-548, la incidencia de EA fue inferior a la del placebo (pacientes con cualquier EA en los brazos de VX-548 y placebo: 50,0% y 56,3%, respectivamente). Los EA con una incidencia =5% en cualquiera de los grupos de tratamiento (VX-548, placebo o HB/APAP, respectivamente) fueron náuseas (19,0%, 25,2%, 32,8%), estreñimiento (10,5%, 10,8%, 8,7%), cefalea (4,2%, 5,0%, 7,1%), mareos (4,0%, 7,7%, 5,4%) e hipotensión (2,5%, 6,8%, 3,6%). Resultados de la fase 3 del VX-548 en pacientes sometidos a una juanectomía: resultados de eficacia: Los pacientes de 18 a 80 años con dolor moderado o intenso tras una operación de juanectomía cumplían los requisitos para participar en el ensayo.

Se aleatorizó a 1.073 pacientes y se les administró VX-548 por vía oral con una dosis inicial de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas (a las 12, 24 y 36 horas de la primera dosis), bitartrato de hidrocodona/acetaminofén (5 mg/325 mg administrados por vía oral cada 6 horas durante 42 horas) o placebo. Reducciones del NPRS con respecto al valor inicial a las 48 horas en el estudio de fase 3 sobre el dolor agudo tras una juanectomía: resultados de seguridad: En general, el VX-548 se toleró bien en este estudio. La mayoría de los EA fueron de leves a moderados y no se produjeron EAAS.

En general, los EA fueron coherentes con el entorno posquirúrgico. En el brazo de VX-548, la incidencia de EA fue inferior a la de placebo (pacientes con cualquier EA en los brazos de VX-548 y placebo: 31,0% y 35,2%, respectivamente). Los EA con una incidencia =5% en cualquiera de los grupos de tratamiento (VX-548, placebo o HB/APAP, respectivamente) fueron náuseas (8,2%, 10,6%, 14,4%), dolor de cabeza (4,9%, 9,3%, 10,4%), estreñimiento (3,5%, 4,2%, 5,1%) y mareos (3,5%, 5,1%, 5,3%).

Resultados del estudio de seguridad y eficacia de fase 3 del VX-548: Vertex llevó a cabo un estudio adicional de fase 3 en 256 pacientes para evaluar la seguridad y la eficacia en una amplia gama de afecciones quirúrgicas y no quirúrgicas de dolor agudo de moderado a intenso. El tratamiento con VX-548 administrado por vía oral con una dosis inicial de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas durante un máximo de 14 días demostró seguridad, tolerabilidad y eficacia en estas poblaciones. En general, el VX-548 fue seguro y bien tolerado en este estudio.

Los EA fueron en su mayoría leves o moderados, y no hubo ningún EAS relacionado con el VX-548. El perfil de seguridad en este estudio fue en general coherente con los estudios aleatorizados y controlados de fase 3 con VX-548. La percepción por parte de los pacientes de la eficacia del VX-548 en el tratamiento del dolor, medida mediante una evaluación global del paciente (AGP) al final del tratamiento, mostró que el 83,2% de los pacientes calificaron el VX-548 de bueno, muy bueno o excelente.