Wave Life Sciences Ltd. anunció la publicación de datos preclínicos de WVE-004, el candidato clínico de la empresa para la esclerosis lateral amiotrófica asociada a C9orf72 (C9-ALS) y la demencia frontotemporal (C9-FTD), en Molecular Therapy Nucleic Acids (MTNA). El artículo incluye datos in vivo que demuestran que el WVE-004 condujo a reducciones potentes y sostenidas de los transcritos de ARN de C9orf72 y de las proteínas de repetición de dipéptidos (DPR) de poli(GP) durante seis meses en ratones transgénicos C9 BAC tras sólo dos dosis, sin alterar los niveles de proteína C9orf72. El artículo, titulado “Evaluación preclínica de WVE-004, un oligonucleótido antisentido estereotipado en investigación para el tratamiento de la ELA o FTD asociada a C9orf72,”.

WVE-004 se está investigando actualmente en el ensayo clínico de fase 1b/2a FOCUS-C9 en individuos con C9-ALS y/o C9-FTD. Recientemente, Wave compartió los datos iniciales y positivos del estudio, demostrando el compromiso de la diana con reducciones potentes y duraderas de poli(GP) tras dosis bajas y únicas. El WVE-004 es un oligonucleótido antisentido estereotipado diseñado con la química patentada de Wave, que incluye modificaciones de la química de la columna vertebral de la PN (química de la PN), para dirigirse selectivamente a las variantes transcripcionales que contienen una expansión de repetición de hexanucleótidos (G4C2) asociada al gen C9orf72, con lo que se evita la proteína C9orf72.

Una expansión G4C2 en el C9orf72 es la causa genética conocida más común de las formas esporádicas y hereditarias de la ELA y la FTD. A pesar de ser trastornos distintos, los estudios han descubierto que entre el 20 y el 50% de los pacientes tienen tanto la ELA-C9 como la FTD-C9. El solapamiento de la genética, la patología y la presentación clínica ha llevado a pensar que estas enfermedades son manifestaciones de un espectro clínico.

Se cree que la C9-ALS y la C9-FTD están causadas por múltiples factores relacionados con la expansión G4C2. La expansión conduce a la producción de transcritos modificados en sentido y antisentido que pueden formar focos de ARN nuclear y codificar DPRs, que se cree que impulsan la patología de la enfermedad. Además, la expansión G4C2 puede disminuir la expresión de la proteína C9orf72, afectando a la regulación de la función neuronal y del sistema inmunitario.

Los datos de la publicación del MTNA incluyen: El WVE-004 condujo a disminuciones dependientes de la dosis, potentes y selectivas de los transcritos que contienen repeticiones in vitro en neuronas motoras derivadas de pacientes en condiciones de captación libre; Tras dos dosis de 50 microgramos en ratones, el WVE-004 se distribuyó ampliamente por todo el SNC, incluyendo la médula espinal y el córtex, los tejidos más profundamente afectados en la C9-ALS/FTD, durante 24 semanas; WVE-004 condujo a un 66-87% (PAbout the FOCUS-C9 Clinical Trial, El ensayo FOCUS-C9 es un ensayo clínico de fase 1b/2a en curso, global, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dosis intratecales únicas y múltiples de WVE-004 para personas con C9-ALS y/o C9-FTD. Los objetivos adicionales incluyen la medición de las proteínas poli(GP) DPR en el líquido cefalorraquídeo (LCR), la farmacocinética (PK) del plasma y del LCR, y los biomarcadores exploratorios y los resultados clínicos. El ensayo FOCUS-C9 está diseñado para ser adaptativo, y el aumento de la dosis y la frecuencia de dosificación están guiados por un comité independiente.

El apoyo a FOCUS-C9 lo proporciona la Fundación para el Descubrimiento de Fármacos para el Alzheimer.