El 12 de septiembre de 2022, Alpine Immune Sciences, Inc. (la Compañía) proporcionó actualizaciones clínicas para sus dos programas de propiedad absoluta, ALPN-303 y davoceticept, en la jornada inaugural de investigación y desarrollo de la Compañía. Los aspectos más destacados del anuncio son ALPN-303: Bien tolerado en adultos sanos cuando se administra por vía intravenosa o subcutánea (SQ) en dosis de hasta 960 mg. Análisis farmacodinámicos preliminares alentadores, que incluyen reducciones de las inmunoglobulinas circulantes y de las células secretoras de anticuerpos (plasmablastos/células plasmáticas CD38hi) – estas últimas no se habían notificado anteriormente con inhibidores de BAFF y/o APRIL en adultos sanos, según el conocimiento de la empresa.

Los análisis farmacodinámicos respaldan además la viabilidad de una cómoda dosificación terapéutica subcutánea cada cuatro semanas, lo que sugiere un potencial de actividad más robusto y una mayor conveniencia sobre los inhibidores relacionados de BAFF y/o APRIL. Las dosis seleccionadas para los próximos estudios incluyen 80 mg y 240 mg SQ cada cuatro semanas. La Compañía cree que estos datos alentadores apoyan un amplio plan de desarrollo que incluye: Un estudio de fase 2 aleatorizado y controlado con placebo de prueba de concepto en el LES; y estudios cesta abiertos en enfermedades renales, hematológicas y dermatológicas autoinmunes con datos iniciales previstos en la segunda mitad de 2023.

Davoceticept (ALPN-202): Diseñado para proporcionar una coestimulación de CD28 dependiente de PD-L1 junto con una inhibición dual del punto de control PD-L1/CTLA-4. Los análisis preliminares de la escalada de dosis en curso en NEON-2, el estudio de davoceticept en combinación con pembrolizumab, muestran resultados alentadores. Entre ellos se incluyen pruebas de reducción tumoral en dos sujetos: una reducción del 37,8% del antígeno prostático específico (PSA; de 622,9 a 387,7 ng/mL) en un sujeto con cáncer de próstata resistente a la castración, y una reducción del 25,5% del volumen tumoral en un sujeto con carcinoma de células renales (CCR) poco diferenciado con resistencia primaria previa a pembrolizumab y axitinib.

Un tercer sujeto, con CCR de células claras incluso con resistencia primaria previa a nivolumab, logró una respuesta parcial confirmada duradera (-30%). En los estudios NEON-1 de monoterapia con davoceticept y NEON-2, 2/5 (40%) y 3/5 (60%) de los sujetos han logrado una respuesta parcial confirmada o una enfermedad estable, respectivamente. La escalada de dosis en NEON-2 está en curso.

En NEON-1, también están en curso cohortes de expansión en CCR, melanoma y tumores PD-L1-positivos. El ALPN-303 es un antagonista dual de las citocinas de las células B que se está desarrollando para múltiples enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Basado en un dominio TACI (activador transmembrana e interaccionador CAML) diseñado, el ALPN-303 muestra en estudios preclínicos una sólida inhibición del factor activador de células B/estimulador de linfocitos (BAFF, BLyS) y de un ligando inductor de la proliferación (APRIL).

Estas dos citocinas pleiotrópicas de las células B desempeñan papeles clave en el desarrollo, la diferenciación y la supervivencia de las células B, y juntas contribuyen a la patogénesis de múltiples enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES) y muchas otras enfermedades inflamatorias relacionadas con los autoanticuerpos. Al bloquear simultáneamente estas dos citocinas, el ALPN-303 tiene el potencial de mejorar los resultados en pacientes que sufren enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias graves. La empresa tiene previsto llevar a cabo un estudio de prueba de concepto de fase 2 en el LES y estudios cesta abiertos en enfermedades renales, hematológicas y dermatológicas autoinmunes, y se prevé que el primero de ellos comience en el primer semestre de 2023.

RUBY-1 (NCT05034484) es un estudio de fase 1, aleatorizado y controlado con placebo en voluntarios adultos sanos, que ha sido diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica del ALPN-303 administrado por vía intravenosa y subcutánea. El davoceticept (ALPN-202) es un costimulador condicional de CD28 e inhibidor de punto de control dual, primero en su clase, destinado al tratamiento del cáncer. Los estudios preclínicos del davoceticept han demostrado con éxito una eficacia superior en modelos tumorales en comparación con la inhibición de los puntos de control por sí sola.

NEON-1 (NCT04186637), un estudio de fase 1 de escalada de dosis en monoterapia y de expansión en pacientes con tumores malignos avanzados, ha completado la escalada de dosis y actualmente está inscribiendo sus cohortes de expansión. NEON-2 (NCT04920383), un estudio de combinación de davoceticept (ALPN-202) y pembrolizumab, se inició en junio de 2021.