Altimmune, Inc. presentó nuevos datos sobre las potenciales propiedades antiinflamatorias y antifibróticas de la pemvidutida en la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) en el Congreso Internacional del Hígado EASL? 2024 en Milán, Italia. A continuación se resumen los datos presentados: WED-212 (resumen nº 3002): El tratamiento con pemvidutida se asocia a una mejora de las pruebas no invasivas que indican una mayor probabilidad de respuesta histológica en sujetos con enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica: ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas Se evaluaron los cambios en FibroScan®-AST (FAST) de 64 sujetos que participaron en el estudio de fase 1 de pemvidutida en MASLD a lo largo de 24 semanas de tratamiento.

También se evaluó a un subconjunto de sujetos con ALT basal = 30 UI/L para comprobar los cambios en las puntuaciones de MRI-PDFF y ALT. Hasta el 75% de los sujetos con riesgo intermedio-alto de progresión del HAM (FAST = 0,35) al inicio del tratamiento que recibieron pemvidutida vieron reducido su riesgo a bajo (FAST < 0,35) en la semana 24 frente al 25% en los sujetos que recibieron placebo. Hasta el 60% de los sujetos lograron una reducción tanto de la MRI-PDFF (= 30%) como de la ALT (= 17 UI/L) en la semana 24, frente al 0% en los sujetos que recibieron placebo.

En otros ensayos clínicos de MASH se ha demostrado que las reducciones simultáneas de MRI-PDFF y ALT se asocian a una probabilidad significativamente mayor de lograr la resolución del MASH. WED-219 (Resumen nº 2881):La pemvidutida, un agonista del receptor dual del péptido similar al glucagón 1/glucagón, mejora la actividad de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica y la fibrosis en un modelo clínico de farmacología de sistemas cuantitativa. Se utilizó un modelo computacional de farmacología cuantitativa de sistemas (QSP) para predecir los efectos de la pemvidutida y las contribuciones relativas del agonismo de los receptores GLP-1 y glucagón en los resultados del MASH.

Se utilizaron datos de un ensayo clínico completo de pemvidutida en sujetos con enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) para calibrar los efectos cuantitativos de la pemvidutida 1,8 mg una vez a la semana en dosis durante 24 semanas. Se observó una fuerte correlación entre los efectos comunicados clínicamente y los predichos por el modelo QSP de la pemvidutida sobre la pérdida de peso y el contenido de grasa hepática. El modelo QSP predijo que la pemvidutida 1,8 mg daría lugar a una resolución completa del MASH y a una mejora mediana de 1 punto en la fibrosis en la semana 24.

También se predijo que la adición del agonismo del receptor de glucagón al agonismo del receptor de GLP-1 daría lugar a reducciones adicionales del contenido de grasa hepática y de la mediana de la puntuación de actividad NAFLD (NAS) en comparación con el agonismo del receptor de GLP-1 solo. Se predijo que la monoterapia con el receptor de GLP-1 no tendría ningún efecto sobre la fibrosis en el plazo de 24 semanas. En conjunto, estos resultados sugieren que el agonismo del receptor de glucagón podría tener efectos potentes sobre la fibrosis del MASH, por encima de la monoterapia con GLP-1.

WED-251 (resumen nº 2985): Perfil lipidómico plasmático de sujetos con sobrepeso u obesidad tras el tratamiento con el agonista del receptor dual del glucagón/péptido similar al glucagón 1, pemvidutida: una investigación de las firmas lipídicas asociadas a la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica. Se realizó un perfil lipidómico del plasma en muestras recogidas durante los estudios de fase 1 de pemvidutida en sujetos con sobrepeso u obesidad, con o sin MASLD. Los sujetos tratados con pemvidutida presentaron una disminución significativa de los lípidos séricos con respecto al valor basal, incluidos los glicofosfolípidos, los esfingolípidos y otras subespecies de lípidos inflamatorios asociados al MASLD y a la enfermedad cardiovascular.

El tratamiento con pemvidutida también se asoció a una menor desregulación de los ácidos biliares. La obesidad y la resistencia a la insulina, dos factores de riesgo clave del MASH y el MASLD, contribuyen a la desregulación del ácido biliar. Se ha demostrado que la desregulación del ácido biliar empeora a medida que progresa la MASLD.

Estos hallazgos respaldan el potencial modificador de la enfermedad de la pemvidutida en el MASH y las comorbilidades asociadas al MASH, incluida la enfermedad cardiovascular. La pemvidutida es un nuevo agonista de los receptores duales GLP-1/glucagón, basado en péptidos y en fase de investigación, que se está desarrollando para el tratamiento de la obesidad y el MASH. Se cree que la activación de los receptores de GLP-1 y glucagón imita los efectos complementarios de la dieta y el ejercicio sobre la pérdida de peso, ya que el GLP-1 suprime el apetito y el glucagón aumenta el gasto energético.

También se reconoce que el glucagón tiene efectos directos sobre el metabolismo hepático de las grasas, lo que se cree que conduce a rápidas reducciones de los niveles de grasa hepática y lípidos séricos. En los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, la pemvidutida administrada una vez a la semana ha demostrado una pérdida de peso convincente, así como fuertes reducciones de los triglicéridos, el colesterol LDL, el contenido de grasa hepática y la presión arterial. La FDA estadounidense ha concedido la designación de vía rápida a la pemvidutida para el tratamiento del MASH.

La pemvidutida ha finalizado recientemente el ensayo de obesidad de fase 2 MOMENTUM y se está estudiando en el ensayo en curso de fase 2b IMPACT sobre el MASH.