Aridis Pharmaceuticals, Inc. anunció los resultados de primera línea del estudio de fase 3 AR-301-002, que evaluó la superioridad del uso adyuvante del candidato a anticuerpo monoclonal en investigación AR-301 con antibióticos de tratamiento estándar (SOC) frente a los antibióticos SOC solos, para el tratamiento de la NAV causada por la bacteria grampositiva Staphylococcus aureus (S. aureus). En el AR-301-002, el primero de los dos estudios de fase 3 previstos, se inscribieron 174 pacientes de unidades de cuidados intensivos (UCI) ventilados mecánicamente con probabilidad de padecer neumonía causada por S. aureus, de los cuales 120 cumplieron finalmente los criterios de S. aureus como causa predominante de neumonía (conjunto de análisis completo microbiológicamente evaluable [micro-FAS]), siendo evaluada su eficacia. La pandemia de COVID-19 y el posterior conflicto en Europa del Este limitaron la inscripción de pacientes con respecto al tamaño de muestra objetivo original de 240.

Hallazgos clave: Las medidas de resultado primarias de eficacia compararon la curación clínica de AR-301 + SOC frente a SOC solo en el día 21 postratamiento: Se observó una mejora en la tasa de curación clínica (o eficacia absoluta) de =10% (considerada una mejora clínicamente significativa por muchos líderes de opinión clave) con el uso adyuvante de AR-301. Sin embargo, con el limitado tamaño de la muestra evaluada, no se alcanzó significación estadística para el criterio de valoración primario de la tasa de curación clínica en el Día 21 en comparación con los antibióticos solos.

La curación clínica en el Día 21 fue del 68,9% (42/61 pacientes) para el AR-301 + SOC frente al 57,6% (34/59) para el SOC solo, (diferencia de eficacia o eficacia absoluta: 11,3%, [p= 0,23]). En la población preespecificada de adultos mayores de 65 años, la eficacia absoluta (mejora de la tasa de curación clínica) en el día 21 aumentó al 34% (p= 0,057), y al 38% en el día 28 (p= 0,025). El aumento de la eficacia absoluta se debió principalmente a la menor eficacia de los antibióticos SOC en los adultos mayores de 65 años en comparación con los adultos menores de 65 años (30% frente a

75%, respectivamente). En los pacientes con S. aureus resistente a la meticilina (SARM), la eficacia absoluta fue un 28% superior a la del SOC solo (p=0,774). El aumento de la eficacia absoluta también se debió principalmente a la menor eficacia de los antibióticos SOC en los pacientes con SARM en comparación con los pacientes con S. aureus susceptible a la meticilina (MSSA) (38% frente a

63%, respectivamente). El tratamiento con AR-301 se asoció a tendencias de reducción en las medidas de resultados secundarias clave de duración de la hospitalización (mediana: 19 frente a 28 días, diferencia: 9 días) tiempo en la UCI (mediana: 13 frente a

20 días, diferencia: 7 días) y días de ventilación mecánica (mediana de 6 frente a 8 días, diferencia: 2 días). Se observaron tendencias de eficacia positivas consistentes a favor del tratamiento con AR-301 en otros resultados de eficacia secundarios clave (por ejemplo, curación clínica en los días 7, 14 y 28).

Se alcanzaron las medidas de resultado primarias de seguridad y tolerabilidad del AR-301. La infusión intravenosa (IV) de AR-301 fue bien tolerada. Los efectos adversos (EA) y los efectos adversos graves (EAG) notificados durante el periodo de estudio de 28 días para la infusión intravenosa única fueron similares en los grupos de tratamiento activo y placebo, y ningún EAG se consideró relacionado con el fármaco.

Ninguna de las muertes del estudio fue considerada relacionada con el fármaco por los investigadores cegados. La Junta de Supervisión de la Seguridad de los Datos (DSMB), independiente y no cegada, tampoco expresó ningún problema de seguridad. Las tasas de mortalidad por todas las causas en todos los pacientes fueron AR-301: 23,6% (21/89) frente a

SOC: 18,8% (16/85) (p=0,367); estas muertes se asociaron principalmente a las afecciones subyacentes de los pacientes que los llevaron a la UCI. La mortalidad por todas las causas en la población microFAS evaluable fue similar entre los grupos AR-301 23,0% (14/61) y placebo 23,7% (14/59) (p=0,830). La mortalidad debida a neumonía fue AR-301 1,6% (1/61) frente a los grupos SOC 5,0% (3/59) entre la población con neumonía por S. aureus confirmada (p=n.s.).

El AR-301-002 es el primero de dos estudios de fase 3 planificados que evalúan la eficacia y la seguridad del AR-301 para el tratamiento adyuvante de la neumonía causada por S. aureus en pacientes hospitalizados con ventilación mecánica. Aridis tiene previsto iniciar un segundo estudio de fase 3 tras discutir los resultados del estudio actual con las autoridades reguladoras, incluidas la FDA estadounidense y la Agencia Europea del Medicamento (EMA). La empresa también tiene previsto presentar los resultados del estudio en una futura conferencia científica.

Acerca del estudio de fase 3 AR-301-002: El AR-301-002 es el primero de los dos estudios de fase 3 previstos que evalúan la eficacia y la seguridad del AR-301 para el tratamiento adyuvante de la NAV causada por S. aureus. El estudio es un ensayo aleatorizado, doble ciego, de superioridad, cuyo criterio de valoración primario de eficacia es la curación clínica de la neumonía medida en el día 21 postratamiento. Un total de 152 centros clínicos de 20 países participaron en el estudio, y la inscripción se produjo en 45 centros clínicos a lo largo de 40 meses.

La pandemia de COVID-19 y el posterior conflicto en Europa del Este limitaron la inscripción de pacientes a 174 (el objetivo original era de 240 pacientes inscritos), de los que 120 cumplieron finalmente los criterios preespecificados de neumonía por S. aureus (conjunto de análisis completo microbiológicamente evaluable [micro-FAS]). Los sujetos del estudio de los distintos brazos de tratamiento eran comparables en cuanto a demografía de referencia, comorbilidades y medidas de gravedad de la enfermedad de referencia. Acerca del AR-301: El AR-301 es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano que se dirige específicamente a la alfa-toxina del S. aureus, un importante factor de virulencia que segregan tanto el S. aureus resistente a la meticilina (SARM) como el S. aureus sensible a la meticilina (MSSA).

El AR-301 está diseñado para proteger contra la destrucción de las células huésped mediada por la toxina alfa, preservando una respuesta inmunitaria funcional del huésped. El modo de acción del AR-301 es independiente del perfil de resistencia a los antibióticos del S. aureus y es activo contra las infecciones causadas tanto por MRSA como por MSSA. Neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV) por Staphylococcus aureus: La NAV plantea serios retos en el ámbito hospitalario, ya que los antibióticos de uso habitual están resultando inadecuados para tratar a los pacientes infectados.

En EE.UU. se registran anualmente unos 251.600 casos de neumonía hospitalaria causada por S. aureus (base de datos Decision Resources Group 2016). Estos pacientes suelen tener un alto riesgo de mortalidad, que se ve agravado por otras comorbilidades potencialmente mortales y el aumento de la resistencia a los antibióticos. Los estudios epidemiológicos estiman que la probabilidad de muerte atribuida a S. aureus oscila entre el 29% y el 55%.

Además, las infecciones por neumonía pueden prolongar la estancia de los pacientes en las UCI (unidades de cuidados intensivos) y el uso de ventilación mecánica, lo que supone una importante carga económica para los pacientes, los sistemas hospitalarios y los pagadores. Por ejemplo, el coste de la atención en la UCI de un paciente con neumonía ventilado es de aproximadamente 10.000 dólares al día, y la duración de la estancia en la UCI suele ser el doble que la de un paciente no infectado en la UCI (Infection Control and Hospital Epidemiology. 2010, vol.

31, pp. 509 515).