Atea Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado la publicación de nuevos datos sobre bemnifosbuvir (AT-527) en la revista Nature Communications, en un artículo titulado "Un mecanismo de acción dual de AT-527 contra la polimerasa del SARS-CoV-2".Los datos publicados demuestran que el mecanismo de acción único del bemnifosbuvir, con objetivos duales consistentes en la terminación de la cadena (RdRp) y la inhibición de la nucleotiletransferasa (NiRAN), tiene el potencial de crear una barrera alta a la resistencia con una amplia actividad antiviral en todas las variantes del SARS-CoV-2 de interés. El bemnifosbuvir es un agente antiviral de acción directa, no mutagénico y de administración oral, derivado de la plataforma de profármacos de nucleótidos de purina de Atea. En los ensayos clínicos de fase 2, el bemnifosbuvir ha demostrado una actividad antiviral rápida y sostenida en pacientes de alto riesgo con COVID-19 y ha demostrado ser generalmente seguro y bien tolerado. El bemnifosbuvir se dirige a la ARN polimerasa del SARS-CoV-2 (nsp12), un gen muy conservado que probablemente no cambie a medida que el virus muta y surgen nuevas variantes. Este gen es responsable tanto de la replicación como de la transcripción del SARS-CoV-2. Se ha demostrado in vitro que la inhibición de la ARN polimerasa bloquea eficazmente la producción de coronavirus. Además, los datos in vitro confirman que el bemnifosbuvir es activo contra todas las variantes preocupantes o de interés que se han probado. La ARN polimerasa del SARS-CoV-2 nsp12 tiene dos dominios funcionales, la bien establecida ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRp) C-terminal y la NiRAN asociada a la RdRp del nidovirus, previamente no caracterizada. Para detallar aún más el mecanismo de acción del bemnifosbuvir, los investigadores obtuvieron una estructura crio-EM de 2,9 Å de nsp12 con sus cofactores nsp7 y nsp8, una plantilla de ARN, y AT-9010, el metabolito trifosfato activo del bemnifosbuvir. Estos nuevos datos demuestran que el complejo de transcripción de replicación mínima nsp12-nsp7-(nsp8)2 del SARS-CoV-2 puede promover dos reacciones esenciales para el crecimiento del virus: el injerto de nucleótidos en las proteínas virales nsp8 y nsp9 por medio del dominio NiRAN y la síntesis de novo de cebadores dinucleótidos por parte de RdRp de forma independiente de NiRAN. Ambas vías son inhibidas por AT-9010, el metabolito trifosfato del bemnifosbuvir, apoyando así el mecanismo de acción dual único del bemnifosbuvir para el tratamiento del COVID-19.