Atossa Therapeutics, Inc. ha anunciado que la paciente premenopáusica con cáncer de mama receptor de estrógenos positivo (RE+) / receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-) que recibió tratamiento neoadyuvante y adyuvante con (Z)-endoxifeno en el marco de un programa de "acceso ampliado" aprobado por la FDA ha completado cinco años de tratamiento. A fecha de este comunicado de prensa, la paciente sigue libre de cáncer y no ha notificado ningún problema significativo de seguridad o tolerabilidad en el transcurso de su tratamiento. Atossa es una empresa biofarmacéutica en fase clínica que desarrolla medicamentos innovadores en áreas de importante necesidad médica no cubierta en oncología, con especial atención al cáncer de mama.

Antecedentes de la paciente/tratamiento Diagnóstico. A finales de 2018, a una mujer premenopáusica de 51 años se le diagnosticó un carcinoma ductal de mama invasivo moderadamente diferenciado con el subtipo más frecuentemente notificado: RE+, RP+ y HER2-. La biopsia diagnóstica inicial demostró que el 90% de las células tumorales eran ER+ y el 20% expresaban Ki-67, un antígeno de proliferación tumoral.

El análisis farmacogenómico mostró un genotipo CYP2D6 de CYP2D6*4/*4, una variante no funcionante, lo que sugería que el tamoxifeno sería una mala opción de tratamiento. Aparte del cáncer de mama, la paciente no tenía comorbilidades y no tomaba medicamentos. Sus antecedentes familiares eran fuertes para la osteoporosis, una contraindicación para el tratamiento con inhibidores de la aromatasa.

Tratamiento neoadyuvante. El tratamiento neoadyuvante se administra en la ventana de tiempo entre el diagnóstico y el tratamiento primario, que en el caso del cáncer de mama localmente avanzado es la cirugía. La intención del tratamiento neoadyuvante es ralentizar el crecimiento del cáncer o incluso reducir su tamaño antes de la cirugía.

El objetivo de este tratamiento es ayudar a aumentar la eficacia de la cirugía, y también se ha demostrado que reduce la probabilidad de que el cáncer reaparezca. La FDA autorizó un estudio de un solo paciente en el marco de su programa de acceso ampliado o uso compasivo para que esta mujer recibiera 4 mg/día de (Z)-endoxifeno oral durante 20 días antes de la cirugía. Cirugía.

La paciente se sometió a una mastectomía unilateral. Tras el tratamiento neoadyuvante con (Z)-endoxifeno, la expresión de Ki-67 en el tumor se redujo un 50%, del 20% al 10%. Tanto la respuesta relativa, una reducción del 50%, como el valor absoluto en el momento de la intervención quirúrgica se han revelado en grandes ensayos como un indicador de resultados favorables a largo plazo.

Tratamiento adyuvante. Tras la cirugía, su médico le recomendó una terapia adyuvante pero, como muchas mujeres, no era candidata al tamoxifeno debido a su baja actividad de la enzima hepática (CYP2D6). Tampoco quería tomar fármacos para suprimir su función ovárica y entrar en una menopausia precoz, lo que significaba que los inhibidores de la aromatasa no eran una opción.

Dada la fuerte y rápida respuesta al (Z)-endoxifeno, se le recomendó que siguiera tomándolo. Esto condujo a una autorización adicional de uso compasivo por parte de la FDA para permitir que esta paciente siguiera tomando 4 mg/día de (Z)-endoxifeno en el contexto adyuvante. Ahora ha completado cinco años de (Z)-endoxifeno diario.

A fecha de este comunicado de prensa, no ha tenido ninguna recidiva de cáncer de mama ni un nuevo cáncer en la mama contralateral, según la evaluación clínica y la mamografía. Además, el tratamiento ha sido bien tolerado y no se han presentado síntomas vasomotores comúnmente asociados al tamoxifeno (por ejemplo, sudores nocturnos y sofocos). En virtud del programa IND de acceso ampliado de la FDA, el uso del (Z)-endoxifeno patentado por Atossa está restringido únicamente a esta paciente.

El (Z)-endoxifeno es el metabolito más activo del modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM), el tamoxifeno, aprobado por la FDA. Los estudios han demostrado que los efectos terapéuticos del tamoxifeno dependen de la concentración de (Z)-endoxifeno. Además de sus potentes efectos antiestrogénicos, se ha demostrado que el (Z)-endoxifeno en concentraciones más elevadas se dirige contra la PKCß1, una conocida proteína oncogénica.

El (Z)-endoxifeno también parece proporcionar efectos agonistas óseos similares o incluso mayores, a la vez que produce escasos o nulos efectos proliferativos endometriales en comparación con el tamoxifeno. Atossa está desarrollando una formulación oral patentada de (Z)-endoxifeno que no requiere metabolismo hepático para alcanzar concentraciones terapéuticas y está encapsulada para evitar el estómago, ya que las condiciones ácidas del estómago convierten una mayor proporción de (Z)-endoxifeno en el inactivo (E)-endoxifeno. El (Z)-endoxifeno de Atossa ha demostrado ser bien tolerado en estudios de fase 1 y en un pequeño estudio de fase 2 en mujeres con cáncer de mama.

El (Z)-endoxifeno se está estudiando actualmente en cuatro ensayos de fase 2: uno en mujeres sanas con densidad mamaria medible, otro en mujeres diagnosticadas de carcinoma ductal in situ y otros dos estudios, incluido el estudio EVANGELINE en mujeres con cáncer de mama ER+/HER2-. El (Z)-endoxifeno de Atossa está protegido por tres patentes estadounidenses emitidas y numerosas solicitudes de patente pendientes.