Avidity Biosciences, Inc. proporcionó una actualización sobre el ensayo de fase 1/2 MARINAo de AOC 1001 en adultos con distrofia miotónica tipo 1 (DM1), una enfermedad neuromuscular poco reconocida, progresiva y a menudo mortal sin opciones de tratamiento aprobadas. Se están manteniendo conversaciones con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) sobre la suspensión clínica parcial de la inscripción de nuevos participantes mientras Avidity sigue proporcionando nuevos datos del AOC 1001 a medida que surgen del ensayo MARINA. El AOC 1001 consiste en un anticuerpo monoclonal patentado que se une al receptor 1 de la transferrina (TfR1) conjugado con un ARNsi dirigido al ARNm de la DMPK.

En septiembre de 2022, la FDA suspendió parcialmente la inscripción de nuevos participantes en el ensayo clínico de fase 1/2 MARINA tras revisar la información facilitada por Avidity en relación con un acontecimiento adverso grave notificado en un único participante de la cohorte de 4 mg/kg del estudio MARINA. Como se ha divulgado previamente, el acontecimiento fue clasificado por el investigador como relacionado con el fármaco. Avidity llevó a cabo un análisis exhaustivo con la ayuda de múltiples expertos independientes y concluyó que lo más probable es que el participante experimentara un acontecimiento neurológico extremadamente raro consistente en una isquemia bilateral en la región de los núcleos geniculados laterales en el tálamo con posterior transformación hemorrágica.

La localización en los núcleos geniculados laterales y la naturaleza bilateral del suceso es lo que hace que este acontecimiento sea extremadamente raro. Tras esta amplia investigación, Avidity no puede identificar un vínculo biológico plausible con ningún componente del AOC 1001, la plataforma AOC, el mecanismo de administración del receptor de transferrina o la reducción de DMPK. Es importante señalar que el AOC 1001 no atraviesa la barrera hematoencefálica.

En diciembre de 2022, la empresa anunció datos positivos de una evaluación preliminar del estudio de fase 1/2 MARINA de AOC 1001 que demostraban la primera administración dirigida de ARN al músculo esquelético con éxito, la reducción de DMPK y mejoras en el splicing, con signos tempranos de actividad clínica con mejoría de la miotonía tras sólo una o dos dosis de AOC 1001. Los datos de primera línea de MARINA se presentarán en una ponencia oral el 27 de abril de 2023 en la 75ª Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología (AAN) en Boston, Massachusetts. Los datos de la evaluación preliminar del AOC 1001 respaldan que el intervalo de dosis objetivo se sitúa entre 2 mg/kg y 4 mg/kg.

Por lo tanto, Avidity da por concluido el ensayo MARINA con los 38 participantes inscritos a 1 mg/kg, 2 mg/kg y 4 mg/kg de AOC 1001 y no seguirá adelante con la dosis de 8 mg/kg de AOC 1001. Avidity seguirá dosificando a los participantes tanto a 2 mg/kg como a 4 mg/kg de AOC 1001 en el estudio de extensión abierto MARINA (MARINA-OLEo) para evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de AOC 1001 en participantes con DM1 que se inscribieron previamente en el ensayo de fase 1/2 MARINA. Avidity sigue en camino de compartir un primer vistazo a los datos del estudio MARINA-OLE a finales de 2023.

vidity está haciendo avanzar en la clínica sus tres programas distintos de fase 1/2 para enfermedades raras: AOC 1001 para la DM1, AOC 1020 para el tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) y AOC 1044 para el tratamiento de las mutaciones de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) susceptibles de omisión del exón 44 (DMD44). El ensayo MARINAo es un ensayo clínico de fase 1/2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se espera inscribir inicialmente a unos 44 adultos con DM1. El objetivo primario de este estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis únicas y múltiples ascendentes de AOC 1001 administradas por vía intravenosa.

El ensayo MARINA empezará a evaluar la actividad del AOC 1001 en biomarcadores clave, como la espliceopatía, un biomarcador importante de la DM1, y el knockdown del ARNm de la DMPK. Aunque el ensayo de fase 1/2 no tiene potencia para evaluar el beneficio funcional, explorará la actividad clínica del AOC 1001 incluyendo medidas de movilidad y fuerza muscular, así como resultados comunicados por los pacientes y medidas de calidad de vida. Los pacientes tienen la opción de inscribirse en MARINA-OLE, un estudio de extensión abierto, al final del periodo posterior al tratamiento.

Para más información sobre este estudio haga clic aquí o visite http://www.clinicaltrials.gov y busque NCT05027269. MARINA-OLEo es un ensayo multicéntrico abierto diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de AOC 1001 en participantes con distrofia miotónica tipo 1 (DM1) que se inscribieron previamente en el ensayo MARINA de fase 1/2. Este ensayo continuará evaluando la seguridad, la tolerabilidad, la FC, la PD y la eficacia del AOC 1001 en los participantes que se inscribieron en el ensayo clínico MARINA de fase 1/2, aleatorizado y controlado con placebo.

Los participantes que se inscriban en el estudio MARINA-OLE recibirán dosis trimestrales de AOC 1001 independientemente de si recibieron tratamiento activo o placebo en el estudio MARINA. La duración total del tratamiento activo con AOC 1001 en el MARINA-OLE es de aproximadamente 24 meses. Una vez que los pacientes hayan completado el tratamiento activo, habrá un periodo de seguimiento de seguridad de 9 meses.

Avidity podrá ampliar el tratamiento activo más allá de los 24 meses en un momento futuro. Para más información sobre este estudio haga clic aquí o visite http://www.clinicaltrials.gov y busque NCT05479981. AOC 1001, el principal producto candidato de Avidity que utiliza su plataforma AOC, está diseñado para abordar la causa raíz de la DM1 mediante la reducción de los niveles de un ARNm relacionado con la enfermedad denominado DMPK.

El AOC 1001 consiste en un anticuerpo monoclonal patentado que se une al receptor de transferrina 1 (TfR1) conjugado con un ARNsi dirigido al ARNm DMPK. En estudios preclínicos, el AOC 1001 administró con éxito ARNsi a células musculares, lo que produjo reducciones duraderas y dependientes de la dosis del ARN de la DMPK en una amplia gama de músculos, incluidos los esqueléticos, cardíacos y lisos. El AOC 1001 se encuentra actualmente en fase 1/2 de desarrollo con el ensayo MARINAo en curso en adultos con DM1.

Los pacientes del estudio MARINA pueden inscribirse en el estudio MARINA-OLEo. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) han concedido la designación de huérfano al AOC 1001 y la FDA ha otorgado al AOC 1001 la designación de vía rápida. La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es una enfermedad poco reconocida, progresiva y a menudo mortal causada por una triple repetición en el gen DMPK, que da lugar a una ganancia tóxica de función del ARNm.

La enfermedad es muy variable con respecto a la gravedad, la presentación y la edad de aparición, sin embargo todas las formas de DM1 se asocian a altos niveles de carga de enfermedad y pueden causar mortalidad prematura. La DM1 afecta principalmente al músculo esquelético y cardiaco, pero los pacientes pueden sufrir una constelación de manifestaciones que incluyen miotonía y debilidad muscular, problemas respiratorios, fatiga, hipersomnia, anomalías cardiacas, complicaciones gastrointestinales graves y deterioro cognitivo y conductual. En la actualidad, no existen tratamientos aprobados para las personas que padecen DM1.