Dyne Therapeutics, Inc. anunció datos clínicos iniciales positivos de su ensayo ACHIEVE de DYNE-101 en pacientes con distrofia miotónica tipo 1 (DM1) y de su ensayo DELIVER de DYNE-251 en pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) susceptibles de omisión del exón 51. La evaluación inicial de la eficacia del ensayo DYNE-101 ACHIEVE se basa en los datos de 32 pacientes adultos con DM1 inscritos en la parte del ensayo aleatorizada, controlada con placebo, de dosis múltiples ascendentes (MAD), incluidos los datos de 6 meses de la cohorte de 1,8 mg/kg (dosis aproximada de ASO) (n=16) y los datos de 3 meses de la cohorte de 3,4 mg/kg Q4W (n=16). En cada una de estas cohortes, los participantes fueron aleatorizados para recibir DYNE-101 (n=6) o placebo (n=4) una vez cada cuatro semanas o los participantes en el brazo de recuperación (n=6) recibieron dos dosis de DYNE-101 seguidas de placebo durante el resto de la parte MAD del ensayo.

En el ensayo ACHIEVE, el DYNE-101 demostró una corrección del empalme dependiente de la dosis y un aumento de la entrega muscular y el derribo de la DMPK, al tiempo que mostraba una mejora funcional de la miotonía. Los hallazgos iniciales clave de ACHIEVE incluyen: Entrega muscular: La administración de 3,4 mg/kg de DYNE-101 Q4W mostró una concentración muscular media de ASO de 21,5 ng/g a los 3 meses, mientras que la administración de 1,8 mg/kg Q4W mostró una concentración muscular media de ASO de 10,0 ng/g a los 3 meses. Eliminación de la DMPK: Los pacientes evaluables del grupo de 3,4 mg/kg de Q4W presentaban un knockdown medio de DMPK del 40% desde el inicio, frente al 25% de los pacientes del grupo de 1,8 mg/kg de Q4W a los 3 meses.

Empalme: Los pacientes evaluables tratados con 3,4 mg/kg Q4W de DYNE-101 tuvieron una corrección media del empalme del 19% desde el inicio en un amplio panel de 22 genes a los 3 meses, y todos los participantes evaluables experimentaron una mejora. Los pacientes del grupo de 1,8 mg/kg Q4W a los 3 meses tuvieron una corrección media del empalme del 13%. Función: Los pacientes tratados con 1,8 mg/kg de DYNE-101 Q4W tuvieron un beneficio medio de 3,8 segundos en la miotonía a los 6 meses, medido por el tiempo de apertura de la mano en vídeo (vHOT).

La miotonía, que es la dificultad para relajar los músculos, es un síntoma común de los pacientes con DM1. Resultados comunicados por los pacientes (PRO): Los pacientes del grupo de DYNE-101 1,8 mg/kg Q4W experimentaron una mejora global a los 6 meses en el índice de salud de la distrofia miotónica (MDHI), incluida la subescala de fatiga, lo que sugiere un beneficio potencial de DYNE-101 en el SNC. Los datos de seguridad y tolerabilidad de esta evaluación inicial del ensayo ACHIEVE se basan en 45 pacientes inscritos en la cohorte de 5,4 mg/kg Q8W de la parte MAD.

A partir de la fecha de corte de los datos, el DYNE-101 ha demostrado un perfil de seguridad favorable. La mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron leves o moderados y no se han identificado acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. Además, ningún participante demostró anemia emergente del tratamiento y no se observaron cambios clínicamente significativos en los parámetros renales o hepáticos.

Todos los participantes que han completado la parte MAD de ACHIEVE se han inscrito en la extensión abierta de 24 semanas (OLE). La inscripción se ha completado a través de la cohorte de 5,4 mg/kg Q8W del ensayo ACHIEVE (48 pacientes inscritos en total), y se han administrado aproximadamente 300 dosis hasta la fecha, apoyando la escalada de dosis hasta 6,8 mg/kg. Dyne prevé proporcionar su próxima actualización de datos clínicos del ensayo ACHIEVE en el segundo semestre de 2024.

La evaluación inicial de la eficacia del ensayo DYNE-251 DELIVER se basa en datos de 6 meses de 6 pacientes varones con DMD susceptibles de omisión del exón 51 inscritos en la cohorte de 5 mg/kg (dosis PMO aproximada) de la parte MAD aleatorizada y controlada con placebo del ensayo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir DYNE-251 (n=4) o placebo (n=2) una vez cada cuatro semanas. La administración de DYNE-251 una vez cada 4 semanas alcanzó niveles de expresión de distrofina, omisión de exón y porcentaje de fibras positivas de distrofina que excedieron los niveles reportados en un ensayo clínico para el actual estándar semanal de cuidado para el exón 51 de DMD, eteplirsen, a los 6 meses1 con una dosis total de PMO 24 veces menor.

Los hallazgos iniciales clave de DELIVER incluyen Liberación muscular: El DYNE-251 mostró una concentración media de fármaco PMO en el músculo de 657 ng/g a los 6 meses. Omisión del exón 51: DYNE-251 demostró un nivel medio absoluto de omisión de exón del 0,90% y un cambio del 0,80% con respecto al valor basal a los 6 meses. El tratamiento estándar actual, el eteplirsen, que se administra semanalmente, mostró un nivel medio absoluto de omisión de exón del 0,59% y un cambio del 0,40% con respecto al valor basal a los 6 meses.

Expresión de distrofina medida por Western blot: Los pacientes tratados con DYNE-251 tuvieron un nivel absoluto medio de distrofina de 0.88% de lo normal y un cambio de 0.28% de la línea de base a los 6 meses. Eteplirsen alcanzó un nivel absoluto medio de distrofina de 0.30% de lo normal y un cambio de 0.06% de la línea de base a los 6 meses. Porcentaje de fibras positivas de distrofina: El DYNE-251 demostró un nivel medio de 22.2% de fibras positivas de distrofina (PDPF) y un cambio de 19.8% de la línea de base a los 6 meses.

Eteplirsen mostró un 19.6% de nivel medio de PDPF y un 10.7% de cambio desde la línea de base a los 6 meses. Los datos de seguridad y tolerabilidad del ensayo DELIVER se basan en 37 pacientes inscritos en la cohorte de 20 mg/kg de la parte MAD. A partir de la fecha de corte de los datos, el DYNE-251 ha demostrado un perfil de seguridad favorable.

La mayoría de los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento fueron leves o moderados y no se han identificado acontecimientos adversos graves relacionados. Además, ningún participante demostró anemia emergente del tratamiento y no se observaron cambios clínicamente significativos en los parámetros renales ni en los electrolitos, incluido el magnesio. Todos los participantes que han completado la parte MAD del DELIVER se han inscrito en el OLE de 24 semanas.

Se ha completado la inscripción en la cohorte de 20 mg/kg del ensayo DELIVER (40 pacientes inscritos en total) y se han administrado aproximadamente 275 dosis hasta la fecha, lo que respalda la escalada de dosis hasta 40 mg/kg. Dyne prevé proporcionar su próxima actualización de datos clínicos del ensayo DELIVER en la segunda mitad de 2024.