Exscientia plc ha anunciado los datos de su estudio de fase 1 en voluntarios sanos de EXS-21546, su antagonista altamente selectivo del receptor A2A... co-inventado y desarrollado a través de una colaboración entre Exscientia y Evotec SE. Los datos de primera línea de este estudio en voluntarios sanos confirmaron el diseño del perfil del producto objetivo de Exscientia, incluida la potencia, la alta selectividad del receptor y la baja exposición cerebral esperada sin que se hayan notificado acontecimientos adversos en el SNC, lo que apoya el avance de EXS-21546 a un estudio de fase 1b/2 en pacientes con tumores sólidos que presentan altas firmas de adenosina. El estudio de fase 1a del EXS-21546 fue un ensayo de búsqueda de dosis en tres partes que evaluó la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) de dosis únicas ascendentes (SAD) y de dosis múltiples ascendentes (MAD) del EXS-21546.

El estudio aleatorizó a 60 sujetos masculinos sanos en las tres partes. Uno de los objetivos principales del estudio era informar sobre la dosis inicial óptima de EXS-21546 para el estudio de fase 1b/2 en pacientes con cáncer. El estudio mostró que la PK observada en humanos para el EXS-21546 estaba en línea con lo que se había diseñado y predicho en el modelado preclínico, apoyando una dosis de dos veces al día (BID) para la inhibición continua del receptor A2A durante un intervalo de dosificación.

El EXS-21546 mostró una inhibición dependiente de la dosis de la fosforilación de CREB en las células CD8 positivas, con un perfil de PD que reflejaba la exposición plasmática. La inhibición de la señalización del receptor A2A se mantuvo durante el período de dosificación BID, lo que demuestra un nivel de compromiso duradero con el objetivo. El EXS-21546 fue bien tolerado, sin que se informara de acontecimientos adversos en el SNC en la fase SAD a todas las dosis (30 mg, 90 mg, 250 mg, 400 mg) y en la fase MAD a 150 mg BID.

En la fase MAD, se observó una anormalidad de laboratorio de elevación de ALT y AST en un sujeto que se clasificó como evento adverso grave de grado 3. Este evento se observó en un sujeto tres días después de completar los 14 días de tratamiento y se resolvió sin intervención médica. El sujeto fue asintomático durante el periodo de tratamiento y no informó de ningún acontecimiento adverso mientras tomaba el fármaco.

Basándose en estos resultados, Exscientia espera iniciar un estudio de fase 1b/2 del EXS-21546 en pacientes con tumores sólidos de alta firma de adenosina en la segunda mitad de 2022. El estudio de fase 1b/2 se está diseñando para evaluar dosis más altas de EXS-21546.