MeiraGTx Holdings plc ha anunciado los datos de primera línea del estudio clínico de fase 1/2 MGT009 (NCT03252847) de botaretigene sparoparvovec (anteriormente denominado AAV-RPGR), una terapia génica en investigación en desarrollo para el tratamiento de pacientes con retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (XLRP) con variantes causantes de la enfermedad en el gen RPGR. El tratamiento con botaretigene sparoparvovec resultó ser generalmente seguro y bien tolerado, y se demostraron mejoras significativas en múltiples criterios de valoración en cada uno de los tres dominios de la visión -función retiniana, función visual y visión funcional- en los participantes tratados con botaretigene sparoparvovec cuando se comparó con el brazo de control aleatorio no tratado del estudio a los 6 meses del tratamiento. MeiraGTx y Janssen Pharmaceuticals Inc, una de las compañías farmacéuticas Janssen de Johnson & Johnson, están desarrollando conjuntamente el botaretigene sparoparvovec como parte de una colaboración más amplia para desarrollar y comercializar terapias génicas para el tratamiento de enfermedades hereditarias de la retina.

En las fases de escalada de dosis y expansión del estudio MGT009, se observaron mejoras en la visión en los sujetos tratados con dosis bajas e intermedias de botaretigene sparoparvovec en comparación con el brazo de control concurrente aleatorizado a los 6 meses. Se demostraron mejoras en la sensibilidad de la retina en la perimetría estática, utilizando tanto el análisis de respuesta puntual como el análisis de sensibilidad media de la retina; en la visión funcional en una evaluación de la movilidad guiada por la visión (VMA); y en otras medidas de la función visual y la visión funcional, incluyendo la agudeza visual mediante ETDRS y las medidas de resultados comunicadas por los pacientes. El estudio de fase 3 Lumeos (NCT04671433) de botaretigene sparoparvovec para el tratamiento de pacientes con XLRP con variantes causantes de la enfermedad en el gen RPGR está dosificando activamente a los pacientes.

Resumen de datos: Diseño del estudio clínico de fase 1/2 MGT009: El estudio clínico de fase 1/2 del MGT009 consta de tres fases: escalada de dosis, confirmación de dosis pediátrica y una fase de expansión. En la fase de escalada de dosis, los sujetos fueron tratados con 3 dosis escaladas de botaretigeno sparoparvovec; una dosis baja de 2x1011 vg/mL, una dosis intermedia de 4x1011 vg/mL y una dosis alta de 8x1011 vg/mL. En la fase de expansión, los sujetos fueron asignados al azar a un tratamiento inmediato con una de las dos dosis, la baja o la intermedia, o a un brazo de control concurrente sin tratamiento diferido.

A los 6 meses, los sujetos de control no tratados fueron aleatorizados para recibir las dosis de tratamiento bajas o intermedias. A lo largo del estudio MGT009, un total de 42 sujetos masculinos adultos fueron tratados con botaretigene sparoparvovec en 3 dosis y 3 niños fueron tratados con la dosis intermedia. Cada paciente fue tratado con la administración subretiniana de botaretigene sparoparvovec en un solo ojo.

El criterio de valoración primario del estudio clínico de fase 1/2 MGT009 es la seguridad en todos los pacientes tratados con botaretigene sparoparvovec (n=45), con criterios de valoración exploratorios de la eficacia que miden los cambios en las evaluaciones de cada uno de los tres dominios de la visión (función retiniana, función visual y visión funcional) en puntos temporales preespecificados después del tratamiento. Resultados de seguridad: Los resultados de seguridad del MGT009 demuestran que el botaretigene sparoparvovec es generalmente seguro y bien tolerado. La mayoría de los acontecimientos adversos (EA) estaban relacionados con el procedimiento quirúrgico de administración, fueron transitorios y se resolvieron sin intervención.

No hubo acontecimientos que limitaran la dosis. Se observaron un total de 3 acontecimientos adversos graves (EAS) en el estudio clínico global de fase 1/2 del MGT009. Se observaron 2 EAS en la fase de escalada de la dosis del estudio (n=10; un desgarro de retina y una panuveítis en la cohorte de dosis baja), de los que se ha informado previamente.

Se observó un único EAS adicional en la fase de ampliación de dosis del estudio (n=32). Este EAS fue un aumento de la presión intraocular y se resolvió con el tratamiento. No se observaron EAS en la cohorte de confirmación de la dosis pediátrica.

Tras la aplicación de un régimen profiláctico de esteroides modificado, también se observó una reducción de los EA relacionados con la inflamación en la fase de expansión del estudio. Hallazgos exploratorios de eficacia: El MGT009 demostró mejoras en cada uno de los tres dominios visuales. Basándose en los valores p nominales (p < 0,05), los siguientes criterios de valoración fueron significativos a los 6 meses en comparación con los sujetos de control aleatorizados.

En la población general de sujetos tratados de forma inmediata sólo en la fase de expansión aleatoria del estudio, utilizando los análisis exploratorios preespecificados, la VMA en el lux 1, el resultado extremo informado por el paciente (PRO) y la sensibilidad retiniana media (meanRS) en el área central de 10 grados de la retina, demostraron una mejora significativa y la BCVA se acercó a la significación (p < 0,10). Los análisis adicionales de los que se informa a continuación se llevaron a cabo en la población de sujetos tratados con dosis bajas e intermedias inmediatas, tanto de la fase de aumento de dosis como de la fase de expansión del estudio, aplicando los criterios de elegibilidad de Lumeos de fase 3. Basándose en los valores p nominales (p < 0,05), los siguientes criterios de valoración fueron significativos a los 6 meses en comparación con los sujetos de control aleatorizados: Visión funcional: Rendimiento en la Evaluación de la Movilidad Visual (VMA) en niveles bajos de iluminación.

La mejora relativa en los pacientes tratados en comparación con los no tratados aumentó a medida que los niveles de iluminación se oscurecían progresivamente (los valores p nominales fueron de 0,008, 0,005 y 0,008 en lux 16, 4 y 1 respectivamente). Se observó una mejora significativa en el dominio de la iluminación extrema del PRO relacionado con la enfermedad a los 6 meses (valor p nominal =0,020), y también se observaron tendencias de mejora en los demás dominios de resultados comunicados por los pacientes. Función visual: Agudeza visual ETDRS (valor p nominal = 0,031).

Función retiniana mediante perimetría estática: mediaRS en la zona central de 10 grados de la retina (valor p nominal < 0,001). Análisis de respuesta puntual de los datos de la perimetría estática: Criterios de respuesta: al menos una mejora de 7 dB con respecto a la línea de base en 5 o más loci individuales con los mismos 5 loci mostrando una mejora en 2 puntos de tiempo después del tratamiento. A las 26 semanas, 5/22 (22,7%) de los pacientes tratados cumplían los criterios de respuesta en comparación con 0/11 (0%) en el brazo de control concurrente aleatorizado.

La tasa de respondedores en el brazo tratado mejoró aún más a las 52 semanas hasta 10/21 (47,6%). Según estos resultados, las mejoras observadas en cada uno de los tres dominios visuales se ajustan totalmente a los retos de la vida real que experimentan los pacientes con XLRP, que tienen marcadas dificultades funcionales, especialmente con poca luz. Se enviarán datos adicionales del MGT009 para su presentación en reuniones médicas en la segunda mitad de este año.