Moderna, Inc. y Merck anunciaron los resultados de supervivencia libre de metástasis a distancia (SLMD) del estudio aleatorizado de fase 2b KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201, un ensayo clínico que evalúa el mRNA-4157 (V940), una terapia neoantígena (INT) individualizada en fase de investigación, en combinación con KEYTRUDA, la terapia anti-PD-1 de Merck, en pacientes con melanoma de alto riesgo resecado (estadio III/IV). En la población total por intención de tratar (ITT), el tratamiento adyuvante con ARNm-4157 (V940) en combinación con KEYTRUDA demostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente significativa de la SLM, un criterio de valoración secundario clave del estudio, en comparación con KEYTRUDA solo y redujo el riesgo de desarrollar metástasis a distancia o muerte en un 65% (CRI=0,347 [IC 95%, 0,145-0,828]); valor de p unilateral=0,0063). El criterio de valoración secundario de la SLMD, definido como el tiempo transcurrido desde la primera dosis de KEYTRUDA hasta la fecha de la primera recidiva a distancia o muerte por cualquier causa, fue preespecificado para pruebas estadísticas tras el criterio de valoración primario positivo de la supervivencia libre de recidiva (SSR).

Estos datos de última hora se presentarán por primera vez el 5 de junio de 2023 a las 5:00 p.m. ET durante una sesión de resúmenes orales en la Reunión Anual 2023 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) (resumen #LBA9503). Basándose en los datos de KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. y la Agencia Europea de Medicamentos concedieron la Designación de Terapia Innovadora y el esquema de Medicamentos Prioritarios (PRIME), respectivamente, para mRNA-4157 (V940) en combinación con KEYTRUDA para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma de alto riesgo tras una resección completa. Las empresas anunciaron recientemente la primera presentación del criterio de valoración principal del estudio, la SFR, del ensayo de fase 2 KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 en abril de 2023 en la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR).

Los acontecimientos adversos notificados con el ARNm-4157 (V940) en KEYNOTE-942 fueron coherentes con los observados previamente en un ensayo clínico de fase 1. El perfil de seguridad de KEYTRUDA fue coherente con los hallazgos de estudios anteriores. El número de pacientes que notificaron acontecimientos adversos de grado = 3 relacionados con el tratamiento fue similar entre los brazos (25% frente a 18%, respectivamente).

Los acontecimientos adversos más frecuentes de cualquier grado atribuidos al ARNm-4157 (V940) o a la combinación de ARNm-4157 (V940) y KEYTRUDA fueron fatiga (60,6%), dolor en el lugar de la inyección (55,8%) y escalofríos (50,0%). También se presentaron los datos de un análisis exploratorio de subgrupos de KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 (Abstract #LBA9515) en el que se evaluó la enfermedad mínima residual (EMR) mediante ADN tumoral circulante (ADNtc) como biomarcador de la SSR en pacientes con melanoma de alto riesgo resecados y tratados con mRNA-4157 (V940) en combinación con KEYTRUDA. Para las evaluaciones del ctADN, las biopsias del núcleo del tumor y las muestras de sangre total emparejadas se sometieron a la secuenciación del exoma completo para identificar las variantes somáticas específicas del paciente.

Se utilizó el ensayo personalizado de secuenciación de próxima generación basado en amplicones de NeoGenomics (RaDaR®) para seleccionar hasta 48 variantes más adecuadas para la detección de MRD y el análisis del ADNct en muestras de plasma de referencia. La población evaluable por ADNct (n=125) en ambos brazos del estudio fue representativa de la población total ITT (n=157). La mayoría de los pacientes evaluables por ADNct eran negativos al ADNct al inicio del estudio (88,0%, n=110/125), en comparación con los pacientes positivos al ADNct al inicio del estudio (12,0%, n=15/125).

En los pacientes con ADNct negativo al inicio del estudio, la SSR fue mayor con ARNm-4157 (V940) en combinación con KEYTRUDA (n=77) frente a KEYTRUDA en monoterapia (n=33), lo que representó una reducción del 78% en la recurrencia o muerte (CRI=0,225 [IC 95%: 0,095-0,531]). Se observó una tendencia similar en los pacientes con ADNct positivo (n=13 para el brazo de combinación; n=2 para KEYTRUDA solo) al inicio del estudio. Sin embargo, el pequeño tamaño de la muestra de los subgrupos de ctADN limita la interpretación de estos resultados.

La asociación entre los patrones de ERM y el efecto del tratamiento con ARNm-4157 (V940) se explorará más a fondo en los próximos estudios previstos. El ARNm-4157 (V940) es una novedosa terapia neoantigénica individualizada basada en el ácido ribonucleico mensajero (ARNm)1 que consiste en un único ARNm sintético que codifica hasta 34 neoantígenos y que se diseña y produce en función de la firma mutacional única de la secuencia de ADN del tumor del paciente. Tras su administración en el organismo, las secuencias de neoantígenos derivadas algorítmicamente y codificadas por ARN se traducen endógenamente y se someten al procesamiento y la presentación natural de antígenos celulares, un paso clave en la inmunidad adaptativa.

Las terapias con neoantígenos individualizados están diseñadas para cebar el sistema inmunitario de modo que el paciente pueda generar una respuesta antitumoral específica para su firma de mutación tumoral. El ARNm-4157 (V940) está diseñado para estimular una respuesta inmunitaria mediante la generación de respuestas específicas de células T basadas en la firma mutacional única del tumor de un paciente. KEYTRUDA es una inmunoterapia que actúa aumentando la capacidad del sistema inmunitario del organismo para ayudar a detectar y combatir las células tumorales.

Según los primeros estudios clínicos, la combinación de ARNm-4157 (V940) con KEYTRUDA puede proporcionar potencialmente un beneficio aditivo y potenciar la destrucción de las células tumorales mediada por las células T.