Nuvalent, Inc. ha anunciado la publicación de un manuscrito en Cancer Discovery, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, que describe el diseño y la caracterización de NVL-520 y detalla el enfoque de Nuvalent para atacar racionalmente ROS1. El NVL- 520 se está estudiando actualmente en el ensayo clínico de fase 1/2 ARROS-1 en curso para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado ROS1-positivo y otros tumores sólidos. El artículo, titulado "NVL-520 is a selective, TRK-sparing, and brain-penetrant inhibitor of ROS1 fusions and secondary resistance mutations," detalla los principios de diseño subyacentes a la actividad del NVL-520 contra ROS1 y su mutación de resistencia más frecuente, ROS1 G2032R, y una justificación molecular de la selectividad del NVL-520 para ROS1 sobre la familia TRK estructuralmente relacionada. La inhibición de la TRK en el SNC por los TKI ROS1 aprobados o en investigación se ha asociado a acontecimientos adversos neurológicos que pueden limitar la dosis. Se presenta una amplia caracterización preclínica de la actividad y selectividad del NVL-520, que abarca ensayos bioquímicos y celulares, estudios de xenoinjertos in vivo y evaluaciones preclínicas de la penetrancia cerebral y la actividad intracraneal. Además, el documento incluye tres estudios de casos de pacientes con cánceres de pulmón positivos para la fusión ROS1 que habían recaído o eran refractarios a una serie de TKI ROS1, e incluye pacientes con tumores que albergaban ROS1 G2032R o tenían metástasis intracraneales. El NVL-520 provocó respuestas tumorales en los pacientes sin que se observaran toxicidades neurológicas.
Estos resultados respaldan el potencial del NVL-520 para tratar a estas poblaciones de pacientes, al tiempo que mejora la tolerabilidad gracias a una mayor selectividad para ROS1.