Omega Therapeutics, Inc. anunció la presentación de nuevos datos preclínicos de dos programas diferentes que demostraron la regulación al alza sostenida de la expresión génica y la regulación a la baja pretranscripcional coordinada de múltiples genes en modelos de fibrosis e inflamación hepáticas, respectivamente, en la reunión The Liver Meeting 2023 de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD), que tendrá lugar en Boston, Massachusetts, del 10 al 14 de noviembre. Póster 3444-A: Inducción del factor nuclear de hepatocitos 4 alfa (HNF4a) mediante nuevos controladores epigenómicos. Conclusiones principales: Las líneas celulares humanas tratadas con un controlador epigenómico (CE) diseñado para modular el perfil epigenético del promotor P1 del gen HFN4a, un regulador maestro del desarrollo y la función hepáticos, mostraron fuertes aumentos de los niveles de ARNm y proteína.

La regulación al alza de la expresión del HFN4a tras un único tratamiento con CE persistió durante =10 días e indujo aumentos fuertes y duraderos de los niveles de ARNm del HNF4a en hepatocitos humanos primarios. La regulación al alza de la expresión de HNF4a mediada por CE se correlacionó con una reducción significativa de la expresión de genes fibróticos clínicamente relevantes in vitro. La administración única de un CE en el modelo de ratón FRG humanizado produjo una inducción de los niveles de ARNm de HNF4a en comparación con los ratones FRG no tratados.

La inducción de la expresión de HNF4a mediada por CE in vivo en un modelo de ratón de fibrosis hepática condujo a una disminución de la deposición de colágeno, un marcador clave de la fibrosis. La regulación de HNF4a también condujo a cambios en la expresión de otros genes asociados a la fibrosis. Póster 2621-A: Dirigirse a CXCL9/CXCL10/CXCL11 utilizando nuevos controladores epigenómicos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria hepática.

Conclusiones principales: El tratamiento de células hepáticas humanas y de ratón con CE diseñadas para regular a la baja de forma pretranscripcional la expresión de CXCL9, CXCL10 y CXCL11 produjo una fuerte regulación a la baja del ARNm y una disminución de los niveles proteínicos de las tres quimiocinas. Los hepatocitos humanos primarios estimulados con interferón gamma (INFG) y tratados con un único CE dirigido a CXCL9-11 dieron lugar a una disminución estadísticamente significativa de la expresión de ARNm y de los niveles de proteína de cada quimioquina en comparación con la estimulación con INFG sola. Las células T humanas expuestas a medios condicionados de hepatocitos humanos primarios tratados con INFG y un CE dirigido a CXCL9-11 mostraron una reducción de la migración del 75% en comparación con las células tratadas sólo con INFG.