Orchard Therapeutics anunció una serie de resultados clínicos provisionales, además de los resultados neurológicos y esqueléticos comunicados anteriormente, del estudio de prueba de concepto (PdC) en curso de la empresa sobre OTL-203, una terapia génica con células madre hematopoyéticas (CMH) en desarrollo para el tratamiento del subtipo Hurler de la mucopolisacaridosis tipo I (MPS-IH). Los datos se presentaron en el 30º Congreso Anual de la Sociedad Europea de Terapia Génica y Celular (ESGCT), que se celebra del 24 al 27 de octubre en Bruselas. La MPS-I es una rara enfermedad neurometabólica hereditaria causada por una deficiencia de la enzima lisosomal alfa-L-iduronidasa (IDUA) que provoca la acumulación de glicosaminoglicanos (GAG) en múltiples órganos, incluidos los ojos, los oídos, el corazón, así como los sistemas musculoesquelético y nervioso central. Se calcula que se produce en todo el mundo en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. Aproximadamente el 60% de los niños nacidos con MPS-I padecen el subtipo más grave, la MPS-IH, también llamada síndrome de Hurler, y rara vez viven más de 10 años si no reciben tratamiento. Las opciones de tratamiento actuales para la MPS-IH incluyen el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) y la terapia crónica de sustitución enzimática (ERT), ninguno de los cuales aborda eficazmente la amplia gama de manifestaciones clínicas de la enfermedad. En el estudio PdC unicéntrico, ocho pacientes diagnosticados de MPS-IH fueron tratados en el Ospedale San Raffaele de Milán (Italia) con OTL-203 en fase de investigación entre julio de 2018 y diciembre de 2019. Los resultados provisionales publicados en The New England Journal of Medicine mostraron que todos los pacientes tenían un rendimiento cognitivo estable tras el tratamiento. Además, todos los participantes habían progresado a lo largo de los percentiles de crecimiento esperados de los niños sanos y presentaban un crecimiento longitudinal que se consideraba dentro del rango normal ajustado por edad y sexo. Datos clínicos oculares y auditivos adicionales presentados en el ESGCT 2023 En el ESGCT, la Dra. Maria Ester Bernardo, coordinadora clínica de la unidad de investigación clínica pediátrica del San Raffaele Telethon-Institute for Gene Therapy (SR-TIGET) e investigadora principal del estudio PoC, detalló los primeros hallazgos sobre otros resultados del tratamiento, incluida la función ocular (ojo), y auditiva (oído). Los resultados lo demostraron: El tratamiento con OTL-203 produjo una mejoría (62,5% de los pacientes; n=5/8) o estabilización (37,5% de los pacientes; n=3/8) de la opacidad corneal en el momento del último seguimiento (que osciló entre 3,14 y 4,58 años) en comparación con el valor de referencia medido antes de la administración con OTL-203.
Es importante destacar que, tras el tratamiento con OTL-203, ningún paciente informó de fotofobia (sensibilidad a la luz), ni de ningún otro síntoma oftalmológico típicamente asociado a la MPS-IH. En el último seguimiento, el 50,0% de los pacientes (n=4/8) presentaban una función auditiva normal, y ninguno desarrolló una pérdida auditiva grave. Además, ningún paciente tratado ha necesitado un audífono ni ninguna intervención por pérdida de audición tras la administración con OTL-203 en el último seguimiento.
El seguimiento para evaluar y caracterizar completamente el impacto potencial de la terapia génica HSC en las manifestaciones oculares y auditivas de la MPS-IH está en curso. Resumen de los resultados de seguridad comunicados previamente El tratamiento con OTL-203 ha sido generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad consistente con el régimen de acondicionamiento seleccionado. Los anticuerpos anti-alfa-L-iduronidasa (IDUA) presentes antes de la terapia génica como resultado de la ERT no se observaron en ningún paciente en los dos meses siguientes al tratamiento. Además, la TRE se interrumpió al menos tres semanas antes de que cualquier paciente recibiera el tratamiento de terapia génica, y ningún paciente ha reiniciado la TRE tras el tratamiento. El perfil de integración del vector lentiviral fue coherente con otros estudios de terapia génica de CMH basada en lentivirales, y todos los participantes tenían un repertorio estable y altamente policlonal. Se espera que el ensayo de registro global comience a finales de año Tras los prometedores resultados observados en el estudio de prueba de concepto, Orchard Therapeutics está iniciando un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, activo y controlado diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de OTL-203 en pacientes con MPS-IH en comparación con el tratamiento estándar con HSCT alogénico. Un total de 40 pacientes con diagnóstico confirmado de MPS-IH que cumplan los criterios de inclusión del estudio serán aleatorizados 1:1 para recibir OTL-203 o HSCT alogénico. El estudio tiene potencia para demostrar la superioridad de OTL-203 sobre HSCT. El criterio de valoración primario, que se medirá a los dos años después del tratamiento, comprende un compuesto de resultados clínicamente significativos, entre los que se incluyen la muerte, la necesidad de tratamiento de rescate, el fracaso del tratamiento, las complicaciones inmunológicas, así como el deterioro cognitivo y del crecimiento graves. Los criterios de valoración secundarios incluyen marcadores bioquímicos, evaluaciones clínicas adicionales, así como la seguridad y la tolerabilidad. La empresa espera activar hasta seis centros en Estados Unidos y Europa, el primero de los cuales tiene previsto abrir la inscripción a finales de este año.