Passage Bio, Inc. anunció la publicación de los sólidos estudios preclínicos que respaldaron el inicio del estudio clínico de la terapia génica PBKR03 para la enfermedad de Krabbe infantil. En el documento que informa de estos resultados preclínicos, Juliette Hordeaux, D.V.M., Ph.D., D.E.C.V.P., y sus colegas del Programa de Terapia Génica (GTP) de la Universidad de Pensilvania, informan de marcadas mejoras tanto en la progresión de la enfermedad como en los biomarcadores clave en modelos animales grandes y pequeños de la enfermedad de Krabbe tras una única administración de PBKR03, sin que se hayan observado toxicidades limitantes de la dosis. La enfermedad de Krabbe es un raro trastorno pediátrico de almacenamiento lisosómico causado por mutaciones en el gen GALC, que codifica la galactosilceramidasa, una enzima que descompone la galactosilceramida y la psicosina. Sin niveles adecuados de galactosilceramidasa, la psicosina se acumula, provocando la muerte generalizada de las células productoras de mielina y el daño progresivo de las neuronas tanto en el cerebro como en los tejidos periféricos de los niños afectados. Esto se caracteriza en los niños por la pérdida de los hitos adquiridos, episodios de mirada fija, apnea, neuropatía periférica, debilidad severa, falta de respuesta a los estímulos, convulsiones, ceguera y sordera. La esperanza de vida de la enfermedad de Krabbe infantil, la forma más grave, es de dos años. Para los estudios preclínicos, los investigadores seleccionaron modelos animales en los que una mutación espontánea en el gen GALC recapitula ciertas características de la enfermedad humana en el sistema nervioso central y periférico del animal, como la baja o nula actividad de la enzima GALC, la acumulación tóxica de psicosina y el rápido deterioro neurológico. Su experimento en ratones, que fue diseñado para aproximarse a la edad de desarrollo y al estadio de la enfermedad de la población prevista con la enfermedad de Krabbe infantil, demostró que la administración de PBKR03 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) conducía a mejoras dependientes de la dosis en los signos histopatológicos, bioquímicos y clínicos de la enfermedad. Además, en un modelo canino de la enfermedad de Krabbe, la administración intracisterna magna (MCI) de la terapia génica AAV dio lugar a una elevada actividad de la enzima GALC en el cerebro, la médula espinal y el LCR, redujo la acumulación de psicosina y preservó la mielinización de los nervios centrales y periféricos en comparación con el grupo de control. Esto condujo a notables mejoras en la función de conducción nerviosa, la deambulación y la supervivencia. En el ensayo clínico GALax-C de Passage Bio’los pacientes también reciben PBKR03 a través de la MCI. El PBKR03 utiliza una cápside AAV propia de última generación para administrar, a través de la MCI, un gen GALC funcional en el LCR. El estudio de fase I/II de GALax-C que utiliza el PBKR03 está inscribiendo actualmente a la primera cohorte de pacientes con la enfermedad de Krabbe infantil con mutaciones en el gen que codifica la galactosilceramidasa. La terapia génica tiene el potencial de tratar tanto las manifestaciones del sistema nervioso central como las de los nervios periféricos observadas en los pacientes con la enfermedad de Krabbe. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ha concedido al PBKR03 las designaciones de vía rápida, medicamento huérfano y enfermedad pediátrica rara. El PBKR03 también ha recibido la designación de huérfano por parte de la Comisión Europea.