PMV PHARMACEUTICALS, INC. PMV Pharmaceuticals, Inc. anunció que los resultados preliminares del estudio PYNNACLE de fase 1/2 en curso sobre el PC14586 en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan una mutación p53 Y220C demostraron una eficacia antitumoral en múltiples tipos de tumores con un perfil de seguridad aceptable. El PC14586 es una pequeña molécula terapéutica de precisión en investigación, la primera de su clase, que se dirige selectivamente a la mutación p53 Y220C en los tumores sólidos. Los datos se presentaron en una ponencia oral en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2022.
La presentación titulada, “Primer estudio en humanos de PC14586, una pequeña molécula correctora estructural de la p53 mutante Y220C, en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan una mutación TP53 Y220C,” fue realizada por la doctora Ecaterina Ileana Dumbrava, profesora adjunta de Terapéutica Oncológica en Investigación del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. Seguridad: Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento más comunes (>15%) incluyeron náuseas, vómitos, aumento de la AST, aumento de la ALT, anemia, aumento de la creatinina en sangre y fatiga. La dosis máxima tolerada (DMT) se alcanzó con 1.500 mg dos veces al día.
La inscripción a dosis inferiores a la MTD está en curso para apoyar la determinación de una dosis recomendada de fase 2. Eficacia: La ORR evaluada por los investigadores según la norma RECIST v1.1 fue del 32% (8/25) en los pacientes que recibieron una dosis diaria total inicial de 1.150 mg y superior. De los 8 pacientes que respondieron, 6 tienen respuestas parciales confirmadas y 2 tienen respuestas parciales no confirmadas, pendientes de confirmación.
La ORR fue del 24% (8/33) en todas las cohortes de dosis. Se observaron respuestas en seis tipos de tumores distintos, como el de mama, endometrio, próstata, páncreas, ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas. Se observó una mejor respuesta de enfermedad estable o respuesta parcial en 19/25 pacientes con dosis =1.150 mg (76%).
PYNNACLE es un estudio clínico de fase 1/2, abierto y multicéntrico, que evalúa la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia del PC14586 en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan una mutación p53 Y220C. Hasta el 10 de mayo de 2022 se inscribieron un total de 41 pacientes; 36 pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio, incluyendo 33 pacientes que se determinó que eran elegibles para la evaluación de la respuesta. Durante la parte de escalada de dosis de la fase 1 del estudio, se evaluaron múltiples niveles de dosis de PC14586 (150 mg QD, 300 mg QD, 600 mg QD, 1.150 mg QD, 1.500 mg QD, 2.500 mg QD y 1.500 mg BID).
La eficacia preliminar se evaluó mediante el método RECIST v1.1. Al final de la fase 1 se seleccionará una dosis recomendada para la fase 2. El PC14586 es un reactivador de p53 de molécula pequeña, el primero de su clase, diseñado para unirse selectivamente a la hendidura presente en la proteína mutante Y220C de p53 y, por tanto, restaurar la estructura de la proteína p53 de tipo salvaje, o normal, y su función supresora de tumores. El PC14586 se está desarrollando para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que presentan una mutación p53 Y220C. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha concedido la designación de vía rápida para evaluar el PC14586 para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que tienen una mutación p53 Y220C.
