Precigen, Inc. presentó datos positivos de escalada de dosis de fase 1 del estudio clínico de fase 1/1b en curso de PRGN-3006 UltraCAR-T en pacientes con LMA r/r y síndromes mielodisplásicos (SMD) de mayor riesgo (identificador del ensayo clínico: NCT03927261) en la 64ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) (Abstract# 4633). La presentación corrió a cargo del Dr. David A. Sallman, miembro adjunto del Departamento de Hematología Maligna de H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute (Moffitt) e investigador principal del ensayo clínico PRGN-3006. El PRGN-3006 UltraCAR-T es un receptor de antígeno quimérico (CAR)-T autólogo multigénico que expresa simultáneamente un CAR dirigido específicamente a CD33; IL-15 unida a la membrana (mbIL15) para mejorar la expansión y la persistencia in vivo; y un interruptor de destrucción para eliminar condicionalmente las células CAR-T para un perfil de seguridad mejorado.

El CD33 se sobreexpresa en los blastos de la LMA con una expresión menor en las células madre hematopoyéticas normales. El producto farmacológico PRGN-3006 UltraCAR-T se fabrica mediante un proceso nocturno en centros médicos utilizando los sistemas no virales y UltraPorator patentados por la empresa y se libera para su infusión en pacientes al día siguiente. El proceso de fabricación descentralizado y nocturno de UltraCAR-T, que no utiliza vectores virales ni la activación y expansión ex vivo de células T, tiene el potencial de abordar las principales limitaciones de las terapias actuales con células T.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ha concedido a PRGN-3006 UltraCAR-T la designación de medicamento huérfano y la designación de vía rápida en pacientes con LMA. El estudio clínico de fase 1/1b está diseñado para inscribirse en dos fases, una fase inicial de aumento de la dosis seguida de una fase de expansión de la dosis, para evaluar la seguridad y determinar la dosis recomendada de fase 2 de PRGN-3006 administrada mediante infusión intravenosa (IV) sin linfodepleción (Cohorte 1) o con linfodepleción (Cohorte 2). El estudio también está evaluando la persistencia in vivo y la actividad antitumoral del PRGN-3006.

Esta presentación en ASH incluye el conjunto completo de datos de la fase 1 de escalada de dosis del estudio. El estudio reclutó a un total de 26 pacientes (N=10 sin linfodepleción; N=16 con linfodepleción) e incluyó a 21 pacientes con LMA r/r, 2 pacientes con leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y 3 pacientes con SMD. La mediana de edad era de 60,5 años (rango: 32-77).

Los pacientes estaban muy pretratados con una mediana de 3,5 regímenes previos (intervalo: 1-9) y el 58% de los pacientes (N=15) habían recibido previamente un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH alogénico). Los pacientes tratados en la cohorte sin linfodepleción y en la cohorte con linfodepleción recibieron una única administración de 1,8 a 50 x 106 y de 4,4 a 83 x 106 células UltraCAR-T mediante infusión IV, respectivamente. Actividad clínica: Cinética de expansión: Se observó una excelente expansión y persistencia dependiente de la dosis de PRGN-3006 en sangre periférica y médula ósea tras una única infusión tanto en la cohorte sin linfodepleción como en la cohorte con linfodepleción, lo que pone de relieve la capacidad de las células UltraCAR-T para injertarse y sobrevivir incluso en ausencia de linfodepleción.

Se observó una mayor expansión máxima (> 10 veces) en sangre periférica en la cohorte con linfodepleción en comparación con la cohorte sin linfodepleción al mismo nivel de dosis. Cambio en los blastos de médula ósea: De los 15 pacientes evaluables de la cohorte de linfodepleción, el 60% (9 de 15) de los pacientes fuertemente pretratados presentaron una reducción de los blastos de médula ósea tras una única infusión de PRGN-3006, y 4 pacientes experimentaron una disminución sustancial hasta =5%. Respuestas objetivas: Cohorte 1: No linfodepleción: En la cohorte de no linfodepleción, 3 de 10 pacientes presentaron Enfermedad Estable (EV), según los criterios de la European LeukemiaNet (ELN), persistente durante más de 3 meses, con un paciente que experimentó EV duradera durante más de 7 meses con reducción concomitante de los niveles de blastos periféricos.

Cohorte 2: Linfodepleción: Se notificó una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 27% (3 de 11) en pacientes con LMA r/r muy pretratados y con mal pronóstico (mediana de tratamientos previos: 4; intervalo: 1-9) en la cohorte de linfodepleción. Los pacientes que respondieron recibieron una dosis única de PRGN-3006 de entre 4,4 y 28 x 106 células tras la linfodepleción. Se obtuvo una tasa de control de la enfermedad (CRi) del 45% (5 de 11) en el día 28 para los pacientes con LMA r/r y del 100% de los pacientes con SMD, respectivamente, como se muestra en la TABLA 2. Un paciente con RCi fue puenteado a un TCMH alo a los tres meses post-tratamiento y permanece en una RC negativa a enfermedad residual medible 18 meses post-transplante.

El análisis de las muestras de sangre periférica tras la infusión de PRGN-3006 mostró cambios en la expresión génica coherentes con la mejora de la función del compartimento inmunitario para el efecto antitumoral en los pacientes respondedores. Hubo un aumento de la citotoxicidad, la señalización costimuladora y el compartimento linfoide y una disminución de las puntuaciones de la vía de la apoptosis en la cohorte de linfodepleción en los días 14 y 28 posteriores al tratamiento con PRGN-3006 en comparación con el valor basal. Además, el análisis preliminar muestra una correlación potencial entre un biomarcador y las respuestas objetivas a diferentes niveles de dosis en pacientes con LMA, que se investigará más a fondo en el ensayo de expansión de fase 1b en curso.

El PRGN-3006 se está evaluando actualmente tras la linfodepleción en la fase 1b multicéntrica de expansión de dosis del estudio. En la fase de expansión de dosis, los pacientes pueden recibir dosis repetidas de PRGN-3006. No se requiere linfodepleción adicional en los pacientes de dosis repetidas debido a la capacidad demostrada del PRGN-3006 para expandirse en ausencia de linfodepleción.