REGENXBIO Inc. ha anunciado la presentación de datos provisionales positivos adicionales de las cohortes 1 a 3 del ensayo de fase I/II en curso de RGX-121 para el tratamiento de pacientes de hasta 5 años diagnosticados de mucopolisacaridosis tipo II (MPS II), también conocida como síndrome de Hunter, en el 18º Simposio Anual de WORLDS™. -121 es una terapia génica única en investigación diseñada para administrar el gen que codifica la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S) mediante el vector AAV9. El objetivo principal del ensayo es evaluar la seguridad de RGX-121. Los criterios de valoración secundarios y exploratorios incluyen biomarcadores de la actividad de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S) en el LCR, el suero y la orina, evaluaciones del neurodesarrollo y resultados comunicados por los cuidadores. RGX-121 se administra directamente en el sistema nervioso central (SNC). Los pacientes fueron tratados en tres niveles de dosis, 1,3x1010 copias del genoma por gramo (GC/g) de masa cerebral (n=3), 6,5x1010 GC/g de masa cerebral (n=7), y 2,9x1011 GC/g de masa cerebral (n=3). REGENXBIO ha ampliado la cohorte 3 para incluir a los pacientes que serán dosificados utilizando material cGMP a escala comercial, y planea comenzar a dosificar a estos pacientes en la primera mitad de 2022. Resumen de datos y actualización de la seguridad: A fecha de 20 de diciembre de 2021, se ha informado de que RGX-121 ha sido bien tolerado en todas las cohortes, sin que se hayan producido acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco en 13 pacientes a los que se les ha administrado RGX-121. El tiempo de seguimiento posterior a la administración oscila entre ocho semanas y dos años. Ocho pacientes han completado el régimen de inmunosupresión de 48 semanas según el protocolo del estudio. Ocho pacientes estaban recibiendo terapia de reemplazo enzimático (ERT) intravenosa semanal en el momento de la inscripción, según el cuidado estándar; tres de estos pacientes han interrumpido la ERT, a discreción del investigador, según lo permitido en el protocolo. Datos de biomarcadores del LCR: Los datos de biomarcadores de los pacientes de las tres cohortes indican señales alentadoras de la actividad de la enzima I2S en el SNC tras la administración única de RGX-121. El heparán sulfato (HS) y el D2S6, un componente del HS estrechamente correlacionado con la MPS II grave, son glicosaminoglicanos (GAG) que son biomarcadores clave de la actividad de la enzima I2S y se están midiendo en el líquido cefalorraquídeo (LCR) al inicio y después de la administración de RGX-121. La mayoría de los pacientes de las tres cohortes demostraron reducciones de la HS en el LCR tras la administración de RGX-121 en el último punto temporal disponible, con reducciones dependientes de la dosis observadas en las semanas 8 y 24 tras la administración de RGX-121. A las 8 semanas después de la administración de RGX-121, la mediana de la reducción de la HS en el LCR con respecto al valor inicial fue del 29,5% en la cohorte 1, del 42,3% en la cohorte 2 y del 67,3% en la cohorte 3. Las cohortes 1 y 2 siguieron demostrando reducciones de la HS del LCR en la semana 24, con una mediana de reducción respecto al valor inicial del 20,6% y el 36,4%, respectivamente; un paciente de la cohorte 3 que tenía datos a las 24 semanas después de la administración demostró una reducción de la HS del LCR respecto al valor inicial del 63,9%. Del mismo modo, se observaron reducciones dependientes de la dosis de D2S6 en el LCR en el último punto temporal disponible tras la administración de RGX-121, con los pacientes de la cohorte 3 acercándose a los niveles normales. La mayoría de los pacientes de las tres cohortes demostraron una reducción de la D2S6 con respecto al valor inicial en el último momento disponible. La mediana de reducción de D2S6 en la semana 8 fue del 40,5% en la cohorte 1, del 50,9% en la cohorte 2 y del 80,5% en la cohorte 3. Las cohortes 1 y 2 siguieron demostrando una reducción de la D2S6 en la semana 24, con una mediana de reducción con respecto al valor basal del 33,0% y el 61,8%, respectivamente; un paciente de la cohorte 3 que tenía datos a las 24 semanas después de la administración demostró una reducción del 85,5% con respecto al valor basal de la D2S6 en la semana 24. Además, la concentración de la proteína I2S en el LCR, que era indetectable en todos los pacientes antes de la dosis, fue medible en la mayoría de los pacientes de la Cohorte 2 y 3 después de la administración de RGX-121. Datos sobre el neurodesarrollo: Las mejoras en la función del neurodesarrollo y los resultados comunicados por los cuidadores en las cohortes 1 y 2 demostraron la actividad del SNC hasta dos años después de la administración de RGX-121. Ocho pacientes tuvieron más de seis meses de seguimiento en las evaluaciones del neurodesarrollo después de la administración de RGX-121, y se informan los datos de las subpruebas cognitivas, de lenguaje expresivo y de motricidad fina del BSID-III. En los cuatro pacientes que estaban por encima de -2 desviaciones estándar (DE) de la media normativa en la subprueba cognitiva del BSID-III al inicio, tres pacientes adquirieron habilidades y permanecieron dentro de dos DE de la media normativa en las subpruebas cognitiva, de lenguaje expresivo y de motricidad fina en el último punto temporal disponible tras la administración de RGX-121; el cuarto paciente adquirió habilidades de lenguaje expresivo. De los cuatro pacientes con una función cognitiva basal por debajo de -2 SD de la media normativa, dos pacientes demostraron una adquisición mínima de habilidades en la cognición, y un paciente adicional demostró ganancias mínimas en el lenguaje expresivo tras la administración de RGX-121. Los pacientes también demostraron mejoras en los resultados informados por los cuidadores, incluyendo tendencias positivas en las habilidades para ir al baño, la reducción de los comportamientos inadaptados y la mejora de la respiración del sueño después de la administración de RGX-121. Datos de biomarcadores sistémicos y eficacia clínica: Se observó evidencia de la expresión sistémica de las enzimas y de la actividad de los biomarcadores en los pacientes de las tres cohortes. La mayoría de los pacientes demostraron aumentos en los niveles de concentración de la proteína I2S en el plasma tras la administración de RGX-121. Acerca de RGX-121: RGX-121 está diseñado para utilizar el vector AAV9 para entregar el gen humano de la iduronato-2-sulfatasa (IDS) que codifica la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S) en el sistema nervioso central (SNC). La entrega del gen IDS dentro de las células en el SNC podría proporcionar una fuente permanente de I2S secretada más allá de la barrera hematoencefálica, lo que permitiría la corrección cruzada a largo plazo de las células en todo el SNC. RGX-121 ha recibido las designaciones de medicamento huérfano, enfermedad pediátrica rara y Fast Track de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.