Revolution Medicines, Inc. ha anunciado la publicación de un artículo de investigación revisado por expertos en Cancer Discovery. El artículo científico demuestra que el inhibidor multiselectivo de RAS(ON) RMC-7977 (un compuesto de herramienta preclínica representativo del fármaco candidato en investigación RMC-6236) exhibió una actividad antitumoral robusta y duradera en múltiples modelos preclínicos de CPNM con mutación de KRAS. Los datos muestran que esta actividad se potenció aún más en la combinación doble con un inhibidor selectivo de RAS(ON) G12C RMC-4998 (un compuesto herramienta preclínico representativo del fármaco en investigación RMC-6291), en modelos preclínicos de CPNM con mutación G12C de KRAS.

Estos hallazgos son el resultado de una investigación original y en colaboración entre científicos de Revolution Medicines y el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. Las proteínas RAS oncogénicas impulsan hasta el 30% de todos los cánceres humanos, sobre todo el CPNM, el adenocarcinoma ductal pancreático y el cáncer colorrectal. Las mutaciones RAS G12, como G12D, G12V y G12C, predominan en estos cánceres adictos a RAS.

Las terapias aprobadas contra el cáncer dirigidas a RAS sólo atacan una mutación RAS, KRAS G12C, que está presente en aproximadamente el 13% de los CPNM. Sigue existiendo una gran necesidad médica no cubierta de mejorar los resultados clínicos con inhibidores selectivos de KRAS G12C y de ampliar las opciones terapéuticas a los pacientes que albergan tumores sin KRAS G12C. El trabajo destaca que la inhibición directa de RAS con un inhibidor multiselectivo de RAS(ON) en monoterapia, solo o en combinación con un inhibidor selectivo de RAS(ON) G12C, provocó regresiones tumorales rápidas, profundas y sostenidas y prolongó significativamente el tiempo hasta la duplicación del tumor en modelos preclínicos de CPNM refractario con mutación KRAS G12C.

La combinación mejoró drásticamente la actividad antitumoral en comparación con la monoterapia con el inhibidor multiselectivo RAS(ON) y provocó curaciones (definidas como supervivencia libre de recidivas tras la retirada del tratamiento) en todos los modelos preclínicos que presentaban alteraciones en genes asociados a los subconjuntos de CPNM con mutación G12C de KRAS (por ejemplo, KEAP1 y SMARCA4). El inhibidor multiselectivo de RAS(ON) superó la resistencia adquirida a los inhibidores selectivos de RAS(OFF) y RAS(ON) G12C en estos modelos de CPNM avanzado con mutación G12C de KRAS, lo que subraya aún más la robusta actividad de este inhibidor. El trabajo también desvela un programa conservado de regeneración mucinosa, aparente tras el cese del tratamiento, que puede favorecer la persistencia a largo plazo de las células tumorales en el contexto de una inhibición sostenida de la vía RAS.

La caracterización de esta población emergente de células perseverantes, un raro grupo de células cancerosas de ciclo lento que pueden perdurar a pesar del tratamiento inhibidor en curso, aporta ideas sobre posibles estrategias terapéuticas que podrían impedir que impulsen el crecimiento tumoral recurrente. El fármaco oral en investigación RMC-6236 es un inhibidor multiselectivo de RAS(ON) diseñado para tratar a pacientes con cánceres impulsados por una amplia gama de mutaciones RAS comunes. Revolution Medicines está evaluando actualmente el RMC-6236 como monoterapia en un ensayo de fase 1/1b en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan mutaciones G12X, G13X y Q61X (NCT05379985).

Tras los prometedores datos preliminares de este estudio de fase 1/1b, se está planificando el inicio de estudios pivotales de RMC-6236 como monoterapia en PDAC y NSCLC. El RMC-6236 también se está evaluando en combinación con pembrolizumab con o sin quimioterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación del RAS (NCT06162221) y en combinación con RMC-6291, el inhibidor selectivo del RAS(ON) G12C en fase de investigación de la empresa, para pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación del KRAS G12C (NCT06128551).