SELLAS Life Sciences Group, Inc. anunció la finalización de la fase de evaluación de la seguridad de la cohorte de dosis más altas de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) que recayeron tras las terapias antileucémicas disponibles o eran refractarios a ellas en su ensayo clínico de fase I de escalada de dosis de GFH009. No están previstas más escaladas de dosis en el grupo de la LMA, mientras que la escalada de dosis continúa en el grupo del linfoma con la adición de una cohorte de dosis de 75 mg una vez a la semana, que está previsto que sea el nivel de dosis más alto para ese grupo. La empresa está finalizando el análisis exhaustivo de los datos para determinar la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) en la LMA, que se anunciará tras la revisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA).

SELLAS tiene previsto iniciar un ensayo clínico de fase 2a durante el segundo trimestre de 2023 con GFH009 en combinación con venetoclax y azacitidina (aza/ven) en pacientes con LMA que hayan recaído tras un tratamiento basado en venetoclax o sean refractarios a él. El ensayo será un estudio abierto de rango de dosis de un solo brazo con un nivel de dosis en la RP2D y una dosis por debajo de la RP2D. Los criterios de valoración primarios serán la tasa de respuesta completa compuesta (RCc) y la seguridad, y los criterios de valoración secundarios incluirán la duración de la respuesta (DOR), la supervivencia libre de acontecimientos (SLE), la supervivencia global (SG) y la proporción de pacientes que proceden a un trasplante.

El ensayo incluirá varios centros en Estados Unidos, inscribirá inicialmente a unos 20 pacientes y, en función de los resultados iniciales, podrá ampliarse a un ensayo de registro. Los datos iniciales de este estudio se esperan para el cuarto trimestre de 2023. En el ensayo de fase 1, el grupo de LMA incluyó niveles de dosis de 9 mg, 15 mg, 22,5 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg y 60 mg.

Los niveles de dosis de 9 mg a 40 mg se administraron dos veces por semana y los niveles de dosis de 30 mg, 45 mg y 60 mg se administraron una vez por semana. Se ha observado actividad antitumoral tanto en el grupo de LMA como en el de linfoma en el ensayo de fase 1 a múltiples niveles de dosis, incluyendo una respuesta completa, respuestas parciales, enfermedad estable y disminuciones de la carga tumoral. El GFH009 siguió siendo seguro y bien tolerado en todos los niveles de dosis, sin que se observaran toxicidades limitantes de la dosis ni toxicidades significativas fuera de diana.

Debido al alentador perfil de seguridad, no se ha alcanzado el nivel de dosis máxima tolerada. En el grupo de la LMA, no está prevista una nueva escalada de dosis, ya que se han alcanzado con éxito todos los objetivos del ensayo de fase 1 en la LMA y los resultados se resumen a continuación: Se demostró la eficacia clínica con una respuesta completa alcanzada en un nivel de dosis intermedio, Se observó la eficacia biológica con una disminución del 50% o más de los blastos de células leucémicas en la médula ósea en múltiples niveles de dosis y una disminución del 75% de los blastos de la médula ósea en el nivel de dosis más alto estudiado, La farmacocinética por encima del IC90 en sangre periférica se mantuvo durante 24 horas en el nivel de dosis objetivo, Se alcanzaron concentraciones IC90 plus en sangre periférica tras la primera infusión con administración una vez a la semana en el nivel de dosis más alto estudiado, La farmacodinámica representó una disminución consistente y relacionada con la dosis en la expresión de los biomarcadores MCL1 y MYC. La recaída de la enfermedad en pacientes con LMA tras una respuesta inicial a aza/ven es una importante necesidad médica no cubierta, con una mediana de supervivencia global de sólo 2,5 meses.

Aunque el régimen aza/ven es una columna vertebral del tratamiento de la LMA, aproximadamente un tercio de los pacientes no responden al tratamiento y casi todos los pacientes que responden inicialmente acaban recayendo. Basándose en los datos disponibles de la fase 1, el diseño del ensayo de fase 2a se presentará a la FDA a finales de mes. El GFH009 se estudiará en el ensayo de fase 2a en combinación con aza/ven en pacientes en recaída tras terapias basadas en venetoclax o refractarios a ellas y se basará en los parámetros discutidos con la FDA.

El régimen del estudio se ha diseñado basándose en datos clínicos que demostraron la eficacia en pacientes que recaían tras respuestas completas inducidas por aza/ven, datos preclínicos in vivo que demostraron altos niveles de sinergia de GFH009 y venetoclax en modelos de ratón de LMA, y sinergias biológicas in vitro entre la inhibición de BCL2 y MCL1 y la dependencia de las células de LMA de MCL1 y BCL2. Además, una proporción significativa de pacientes con LMA presentan dependencia de MYC.