Third Harmonic Bio, Inc. anunció su candidato a producto de próxima generación, el THB335, un potente inhibidor oral de KIT de molécula pequeña altamente selectivo con un perfil de producto significativamente diferenciado en comparación con el candidato a producto de primera generación de la empresa, el THB001. Third Harmonic tiene previsto presentar un IND estadounidense e iniciar el desarrollo clínico del THB335 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por mastocitos durante el primer semestre de 2024. La empresa también dio a conocer los resultados de primera línea del ensayo clínico de fase 1b del THB001 para el tratamiento de la urticaria crónica inducible, que se interrumpió en diciembre de 2023 debido a la transaminitis hepática observada en dos de los cinco pacientes inscritos.

Los resultados demostraron evidencias de beneficio clínico en cuatro de los cinco pacientes, logrando respuestas parciales o completas a pesar de la finalización anticipada del ensayo. Además, la empresa compartió los resultados preliminares de los estudios exhaustivos del THB001 que se llevaron a cabo para identificar el mecanismo de la toxicidad hepática observada, que no se predijo en los estudios toxicológicos no clínicos. Estos estudios en profundidad identificaron una vía metabólica que da lugar a la formación de un metabolito reactivo intermedio.

La formación de metabolitos reactivos se ha implicado anteriormente como base mecanicista de la lesión hepática inducida por fármacos. Se cree que las modificaciones estructurales introducidas en el THB335 abordan este riesgo y los estudios realizados hasta la fecha respaldan su perfil metabólico diferenciado. El ensayo clínico de fase 1b del THB001 en la urticaria crónica inducible se diseñó para evaluar la seguridad y tolerabilidad preliminares, la eficacia y la farmacocinética de tres niveles de dosis del THB001 a lo largo de 12 semanas de tratamiento.

Se inscribieron cinco pacientes en la cohorte de dosis más baja prevista de 200 mg BID antes de la interrupción del estudio. El primer paciente inscrito completó las 12 semanas de tratamiento; a los dos siguientes pacientes inscritos se les suspendió el fármaco del estudio en la octava semana debido a la transaminitis hepática observada. A los dos pacientes restantes se les suspendió el fármaco del estudio en las semanas tres y cuatro y se les realizó un seguimiento de seguridad según el protocolo del ensayo.

Los acontecimientos adversos (EA) de la transaminitis se notificaron como moderados y se resolvieron en las semanas 17 y 25. Todos los demás EA se notificaron como leves y demostraron ser reversibles. El perfil general de EA, incluidos los cambios hematológicos leves y de coloración del cabello, fue coherente con los efectos conocidos de la inhibición de KIT.

En el ensayo se observó una reducción rápida y sostenida de la triptasa sérica, un biomarcador sérico asociado a la activación de los mastocitos y correlacionado con la respuesta clínica en los estudios sobre urticaria, con un cambio medio del 83,1% respecto al valor basal en la primera semana. Cuatro de los cinco pacientes tratados en el estudio lograron respuestas parciales (n=2) o completas (n=2) del Umbral Crítico de Temperatura a pesar de la terminación temprana de la dosificación. La empresa tiene previsto presentar los resultados completos del estudio en una conferencia científica a finales de este año.

El THB335, la pequeña molécula oral de próxima generación candidata a producto inhibidor de KIT de tipo salvaje, conserva el perfil de potencia y selectividad del THB001, con modificaciones estructurales que se espera mitiguen el riesgo de hepatoxicidad y proporcionen un perfil metabólico, de distribución y fisicoquímico diferenciado. Atributos clave del THB335: Potencia nanomolar frente a KIT Alto grado de selectividad frente a las quinasas relacionadas más próximas, incluidas PDGRF y CSF1R, medido mediante ensayos bioquímicos y confirmado en ensayos de viabilidad de líneas celulares Sin indicios de formación de metabolitos reactivos como los observados con el THB001 Elevada biodisponibilidad oral y estabilidad metabólica Restricción periférica mejorada en comparación con el THB001 (penetración en el SNC disminuida) Solubilidad y lipofilia mejoradas en comparación con el THB001 Perfil farmacocinético favorable con una semivida circulante prolongada La empresa tiene previsto presentar un U.S. IND e iniciar los ensayos clínicos del THB335 en el primer semestre de 2024. Se espera que el desarrollo de fase 2 se centre inicialmente en la urticaria crónica espontánea, con una expansión prevista a otros trastornos inflamatorios mediados por mastocitos.