Third Harmonic Bio, Inc. anunció que la empresa ha tomado la decisión de interrumpir el estudio de fase 1b en curso de su candidato a fármaco en investigación, el THB001, tras observar una transaminitis hepática asintomática en dos sujetos inscritos en la primera cohorte de dosis de 200 mg BID. La empresa está iniciando estudios no clínicos para dilucidar el mecanismo de la transaminitis observada, que no se predijo en los exhaustivos estudios toxicológicos BPL del THB001 ni se observó en el estudio de fase 1a de la empresa. Paralelamente al desarrollo clínico temprano del THB001, la empresa ha llevado a cabo un amplio esfuerzo de química médica para identificar inhibidores orales de KIT de tipo salvaje de próxima generación químicamente distintos y ha avanzado múltiples moléculas candidatas en estudios exploratorios de toxicología.

La Sociedad tiene previsto designar un candidato a desarrollo de este programa en 2023. El ensayo clínico de fase 1b en urticaria crónica inducible se diseñó para evaluar la seguridad y la tolerabilidad, la eficacia y la farmacocinética de tres niveles de dosis del THB001 a lo largo de 12 semanas de tratamiento. Se inscribieron cinco sujetos en la primera cohorte de dosis de 200 mg BID.

El primer sujeto completó el periodo de dosificación completo de 12 semanas sin signos ni síntomas de toxicidad hepática. El segundo y el tercer sujeto presentaron elevaciones de alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) en sus visitas de estudio de la semana 8, y se interrumpió la dosificación para ambos sujetos. Todas las demás medidas de laboratorio y diagnóstico no han indicado ningún cambio en la función hepática en ninguno de los sujetos y ambos sujetos permanecen clínicamente asintomáticos.

No se han identificado causas alternativas para la transaminitis, y los sujetos continúan bajo estrecha vigilancia. La dosificación del cuarto y quinto sujetos inscritos ha sido detenida por la Compañía en las semanas 4 y 2 de dosificación, respectivamente, y ninguno de estos sujetos presenta signos o síntomas de toxicidad hepática hasta la fecha. El seguimiento clínico de los cinco sujetos inscritos continuará según el protocolo, pero no se inscribirán sujetos adicionales en el ensayo.

Los análisis preliminares muestran evidencias de actividad farmacodinámica y clínica a la dosis de 200 mg BID. La compañía tiene previsto presentar el conjunto completo de datos de los cinco sujetos inscritos en una próxima conferencia científica, y proporcionar una actualización sobre la estrategia corporativa general y las perspectivas a principios de 2023.