Verve Therapeutics ha anunciado actualizaciones del ensayo clínico de fase 1b Heart-1 de VERVE-101 y la autorización de sus solicitudes de ensayo clínico por parte de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido y Health Canada para VERVE-102, y se espera que el ensayo clínico de fase 1b Heart-2 se inicie en el segundo trimestre de este año. VERVE-101 se está evaluando en el ensayo clínico de fase 1b Heart-1 con criterios de valoración de seguridad y tolerabilidad, así como cambios en los niveles sanguíneos de proteína PCSK9 y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) establecida e hipercolesterolemia no controlada. Se han dosificado 0,45 mg/kg de VERVE-101 a seis participantes, con un total de 13 participantes dosificados en el estudio.

En los cinco primeros participantes de la cohorte de 0,45 mg/kg con un seguimiento de al menos 28 días, el VERVE-101 demostró reducciones del LDL-C promediadas en el tiempo que oscilaron entre el 21% y el 73%, y con una media del 46% (a partir de una fecha de corte de los datos del 18 de marzo de 2024). En los dos pacientes con el seguimiento más prolongado en las cohortes de 0,45 mg/kg o 0,6 mg/kg, la reducción del LDL-C ha sido duradera hasta los 270 días, con un seguimiento en curso. Sin embargo, el sexto participante tratado en la cohorte de 0,45 mg/kg experimentó un aumento transitorio de la alanina aminotransferasa sérica de grado 3 inducido por el fármaco, así como un acontecimiento adverso grave de trombocitopenia de grado 3 inducida por el fármaco en los primeros cuatro días tras la administración de la dosis.

El participante no experimentó ninguna hemorragia ni otros síntomas relacionados con las anomalías de laboratorio, y las anomalías se resolvieron por completo al cabo de unos días. A la luz de tales anomalías de laboratorio observadas asociadas con el VERVE-101, Verve, en consulta con la junta independiente de supervisión de datos y seguridad (DSMB) del estudio, ha decidido pausar la inscripción en el ensayo clínico Heart-1. Verve está llevando a cabo una investigación sobre las anomalías de laboratorio y, basándose en esos resultados, espera trabajar con las autoridades reguladoras para definir un camino a seguir para VERVE-101.

Estos acontecimientos de seguridad se comunicaron a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA), a la MHRA y a la Autoridad de Seguridad de Medicamentos y Dispositivos Médicos de Nueva Zelanda (Medsafe). La solicitud de nuevo fármaco en investigación VERVE-101 y otras CTA siguen activas. Verve prioriza ahora el desarrollo de VERVE-102 y el inicio del ensayo clínico Heart-2.

VERVE-102 utiliza el mismo editor base y ARN guía para la PCSK9, pero un sistema de administración de nanopartículas lipídicas diferente al de VERVE-101. VERVE-102 presenta dos diferencias principales con respecto a VERVE-101. En primer lugar, VERVE-102 incluye un lípido ionizable diferente al de VERVE-101.

El lípido ionizable de VERVE-102 ya se ha utilizado en ensayos clínicos de terceros de productos candidatos a la edición génica y ha sido bien tolerado en estos ensayos. En segundo lugar, la incorporación de GalNAc permite que la LNP de VERVE-102 acceda a las células hepáticas utilizando el receptor de asialoglicoproteína (ASGPR) o el receptor de lipoproteína de baja densidad. Verve ha recibido las autorizaciones reglamentarias para el ensayo clínico Heart-2 en el Reino Unido y Canadá y tiene previsto iniciar el ensayo clínico Heart-2 en pacientes con HeFH o enfermedad coronaria prematura en el segundo trimestre de 2024.

El VERVE-101 es un novedoso medicamento en fase de investigación para la edición génica, diseñado como tratamiento de un solo ciclo que desactiva de forma permanente el gen PCSK9 en el hígado para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), causante de la enfermedad. El VERVE-101 se está desarrollando inicialmente como tratamiento para pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH), un subtipo prevalente y potencialmente mortal de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). VERVE-101 consiste en un ARN mensajero que expresa un editor de bases de adenina y un ARN guía optimizado dirigido al gen PCSK9 empaquetado en una nanopartícula lipídica diseñada.

El VERVE-102 es un novedoso medicamento de edición génica en fase de investigación diseñado para ser un tratamiento de un solo ciclo que desactiva de forma permanente el gen PCSK9 en el hígado para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) causante de la enfermedad, de forma similar al VERVE-101. El VERVE-102 se está desarrollando inicialmente como tratamiento para pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) o enfermedad coronaria prematura (EAC). El VERVE-102 consiste en un ARN mensajero que expresa un editor de bases de adenina y un ARN guía optimizado dirigido al gen PCSK9, idéntico al VERVE-101.

Sin embargo, el VERVE-102 utiliza un sistema de administración distinto al del VERVE-101, que incluye un lípido ionizable diferente y el ligando GalNAc de Verve, patentado, dirigido al hígado.