Vivoryon Therapeutics N.V proporcionó una visión global del progreso del desarrollo clínico en curso de varoglutamstat, una nueva molécula pequeña de administración oral. Los estudios clínicos de fase media a tardía de varoglutamstat, VIVIAD y VIVA-MIND, que evalúan su potencial para tratar la enfermedad de Alzheimer (EA) temprana, constan de una amplia gama de criterios de valoración primarios y secundarios clave que abarcan la cognición, la función y la conectividad neuronal. Programa clínico de varoglutamstat: El programa de desarrollo clínico de varoglutamstat en la EA temprana se basa en un sólido fundamento científico arraigado en las actividades de investigación y descubrimiento de Vivoryon junto con el apoyo de socios académicos y organizaciones científicas líderes en todo el mundo.

Varoglutamstat está diseñado para prevenir la formación de N3pE-Abeta, en lugar de tener como objetivo eliminar las placas existentes, lo que lo convierte en una intervención previa a otros enfoques como los anticuerpos monoclonales (mAbs). A través de un segundo modo de acción, el varoglutamstat también modula la neuroinflamación a través de la vía CCL2, lo que, a su vez, tiene un impacto positivo adicional sobre la patología tau. Los datos preclínicos apoyan la hipótesis de la N3pE-Abeta con los siguientes aspectos destacados: La Abeta modificada con piroglutamato (N3pE-Abeta) es un desencadenante de la toxicidad y la patología de la enfermedad de Alzheimer, por lo que existen razones de peso para dirigirse a la N3pE-Abeta con el fin de crear una terapia adaptada a la EA.

Los datos experimentales demuestran que la N3pE-Abeta tiene propiedades fisicoquímicas muy diferentes a las de otras variantes de Abeta, incluido su potencial para formar oligómeros y fibrillas altamente tóxicas junto con variantes de Abeta no modificadas. Sólidas pruebas preclínicas apoyan la hipótesis de que la reducción de la formación de N3pE-Abeta mediante la inhibición de la enzima QPCT, tiene el potencial de cambiar el curso de la progresión de la EA. Varoglutamstat es un medicamento diferenciado de molécula pequeña en fase de investigación que se está desarrollando para tratar la EA temprana.

Como tratamiento de administración oral que puede tomarse cómodamente en casa, varoglutamstat presenta ventajas significativas en cuanto a la facilidad de uso por parte de los pacientes. Es importante destacar que, en consonancia con su modo de acción, los datos de seguridad obtenidos hasta la fecha indican que el varoglutamstat podría potencialmente presentarse sin los riesgos comparables de inflamación y hemorragia cerebral (ARIA) observados con los mAbs reductores del amiloide. Actualmente se está investigando en dos grandes estudios de fase 2, VIVIAD (NCT04498650) en Europa y VIVA-MIND (NCT03919162) en EE.UU. Los dos estudios en conjunto permiten una comprensión profunda y sólida del efecto del varoglutamstat sobre la cognición y la función diaria de los pacientes con EA temprana, captando una serie de criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave.

Además, VIVALONG (el estudio de extensión de etiqueta abierta) permitirá la confirmación potencial de la seguridad a largo plazo y los beneficios de varoglutamstat en los resultados de salud después de que los pacientes hayan completado los estudios doble ciego VIVIAD y VIVA-MIND. El estudio también ayudará a generar datos farmacoeconómicos relevantes. VIVIAD (NCT04498650) es un estudio de fase 2b que se está llevando a cabo en Europa y está diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de varoglutamstat en 259 sujetos con deterioro cognitivo leve (DCL) y EA leve.

El criterio de valoración primario, que es una combinación de tres elementos de la batería de pruebas neuropsicológicas (BNT) Cogstate, denominada "escala Cogstate de 3 elementos", incluye las pruebas de identificación, detección y uno hacia atrás y evalúa los dominios de atención y memoria de trabajo a lo largo de 48-96 semanas. Los criterios de valoración secundarios clave de la eficacia incluyen en orden jerárquico: La Batería Breve Cogstate (CBB, escala de 4 ítems), la BNT Cogstate completa (escala de 8 ítems), el Cuestionario Instrumental de Actividades de la Vida Diaria de Ámsterdam (A-IADL-Q) y el electroencefalograma (EEG).

El objetivo de la escala Cogstate de 3 ítems (Identificación, Detección, Uno Atrás) como criterio de valoración primario es confirmar los hallazgos positivos sobre la memoria de trabajo y la atención observados en el estudio SAPHIR. La CBB (escala de 3 ítems más aprendizaje con una tarjeta), que es el primer criterio de valoración secundario, se comercializa como Cognigram y cuenta con la aprobación como dispositivo médico por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) y de otras múltiples autoridades reguladoras para evaluar la cognición en pacientes con EA temprana. El Cogstate NTB completo (escala de 8 ítems) permite evaluar los resultados en varios dominios cognitivos.

La A-IADL-Q es una escala totalmente validada y sensible para medir el deterioro de la función diaria en pacientes con EA temprana. El EEG capta los cambios en la actividad neuronal y sináptica a gran escala. Se ha seleccionado la potencia theta como criterio de valoración secundario clave porque está bien correlacionada con la memoria de trabajo y se ha demostrado que aumenta (empeora) en la EA.

Las pruebas formales de significación comenzarán con la escala Cogstate NTB de 3 ítems y continuarán hasta que el primer criterio de valoración no muestre un valor p de < =0,05. Además, habrá análisis exploratorios adicionales para dominios como la memoria de trabajo, ejecutiva y episódica y el lenguaje mediante la evaluación del habla de Winterlight Labs. En resumen, el análisis proporciona una evaluación detallada del rendimiento de varoglutamstat en los principales parámetros de rendimiento cognitivo relevantes.

Se estima que el final de la fase de tratamiento activo en VIVIAD se producirá a finales del año 2023, a lo que seguirá un periodo de visitas de seguimiento de seguridad y un riguroso análisis estadístico y de datos. Vivoryon sigue en camino de compartir los datos de primera línea finales en el primer trimestre de 2024 y el conjunto de datos completo en una reunión médica posterior.