ARS Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado los resultados de primera línea de su estudio clínico en el que se comparan las dosis repetidas de neffy (epinefrina en aerosol nasal) con las dosis repetidas de epinefrina en inyección intramuscular (IM), tal y como solicitó la FDA con y sin condiciones de provocación nasal con alérgenos (NAC). Basándose en el análisis de los datos realizado por la empresa, ésta cree que estos resultados deberían respaldar la presentación de su respuesta al CRL de la FDA. El estudio de dosis repetidas en condiciones de NAC se diseñó con la FDA para abordar las preguntas pendientes de la Agencia en relación con el neffy, tal como se describe en la Carta de Respuesta Completa (CRL) de septiembre de 2023.

La FDA no proporcionó orientación sobre un conjunto preespecificado de criterios de valoración, pero se prevé que los datos sean informativos para el etiquetado en caso de que sea necesaria una segunda dosis de neffy. ARS Pharma también completó las pruebas de nitrosamina solicitadas en el CRL según el borrador de orientación de la FDA publicado en agosto de 2023, sin que se detectaran niveles medibles de nitrosaminas. Los datos comunicados anteriormente con una dosis única de neffy en condiciones NAC mostraron una absorción acelerada de neffy con exposiciones superiores a la inyección IM durante el período de tiempo inicial en el que se espera una respuesta clínica a la epinefrina.

ARS Pharma tiene la intención de presentar estos datos del estudio de dosis repetidas en NAC a la FDA como parte de su respuesta al CRL a principios del segundo trimestre de 2024. Diseño del estudio de dosis repetidas de neffy: En el estudio farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD) aleatorizado y cruzado participaron 43 pacientes con rinitis alérgica estacional que dieron positivo con una puntuación total de síntomas nasales (TNSS) de =5 sobre 12 y una puntuación de congestión de =2 sobre 3 durante el NAC de cribado. La NAC consiste en rociar antígeno purificado directamente sobre la mucosa nasal ?

una condición experimental en el peor de los casos que contrasta con las afecciones nasales del mundo real, como las infecciones de las vías respiratorias superiores o la rinitis alérgica aguda por causas naturales. A todos los pacientes se les administró una dosis de epinefrina en los 15 minutos siguientes a la inducción de la NAC durante el efecto máximo, sin dar tiempo a que remitieran los síntomas nasales. Se administró una segunda dosis de epinefrina a los pacientes 10 minutos después de la primera, de acuerdo con el etiquetado de productos con epinefrina de la FDA.

La FDA solicitó explícitamente a ARS Pharma que incluyera la epinefrina intramuscular (IM) administrada mediante jeringa manual como comparador en este estudio, ya que la IM es el fármaco de referencia y la base histórica de la eficacia de todos los demás productos de epinefrina. Los metaanálisis (Patel et al, JACI 2021) que analizan más de 30.000 casos de anafilaxia demuestran que alrededor del 90% de los casos responden a una dosis única de inyección de epinefrina independientemente del dispositivo de administración, a pesar de las diferencias significativas en la FC. Resultados del estudio PK/PD: Los datos del análisis primario del estudio completo realizado por la empresa mostraron que las respuestas en los marcadores farmacodinámicos (PD) sustitutos de la eficacia en la anafilaxia, como la presión arterial sistólica y la frecuencia cardiaca, se correlacionaron bien con las exposiciones farmacocinéticas (PK) y fueron sistemáticamente superiores para las dosis repetidas de neffy, independientemente de la dosificación en la misma fosa nasal (R/R) o en fosas nasales opuestas (R/L), en comparación con las dosis repetidas de inyección IM.

La dosificación en la misma fosa nasal (R/R) dio lugar a una mayor PD que la inyección en todos los puntos temporales medidos, mientras que la dosificación en la fosa nasal opuesta (R/L) fue superior a la inyección hasta los puntos temporales de 40 a 60 minutos, después de los cuales la PD fue indistinguible de la inyección. En consonancia con estudios anteriores, se observaron respuestas significativas en estos marcadores sustitutos de PD de la eficacia con neffy incluso un minuto después de la dosificación. Las respuestas en DP demuestran que las exposiciones a la epinefrina logradas con dosis repetidas de neffy (R/R o R/L) activan por completo los receptores implicados en la reversión de los síntomas de la anafilaxia. Los datos clínicos también demostraron que las concentraciones medias de epinefrina tras dosis repetidas de 2 mg de neffy en la misma fosa nasal (R/R) fueron numéricamente superiores a las dosis repetidas de 0,3 mg inyectados en todos los puntos temporales hasta al menos 240 minutos en condiciones de NAC.

Las concentraciones medias de epinefrina de 2 mg de neffy en la fosa nasal opuesta (R/L) también fueron numéricamente superiores a las dosis repetidas de 0,3 mg inyectables durante aproximadamente 30 minutos, que es un periodo más largo que el tiempo en el que se esperaría observar una respuesta clínica tras la dosificación de epinefrina (es decir, en 10 minutos). El perfil PK de las dosis repetidas de neffy en condiciones nasales normales demostró en estudios anteriores ser muy similar al de las dosis repetidas de EpiPen, que sirve como intervalo superior para las exposiciones establecidas como seguras. En este estudio, el perfil PK de las dosis repetidas de neffy en la misma fosa nasal (R/R) durante la provocación nasal con alérgenos fue altamente similar a las dosis repetidas de neffy durante condiciones nasales normales, y por lo tanto también en el rango de exposiciones establecidas como seguras.

Otros estudios clínicos de ARS Pharma han evaluado la PK/PD de neffy en personas con las mismas puntuaciones de TNSS y gravedad de la congestión que los estudios experimentales de NAC, pero con síntomas nasales debidos a afecciones del mundo real, como infecciones del tracto respiratorio superior o rinitis alérgica aguda por causas naturales. Estos otros estudios no mostraron diferencias significativas en la PK/PD en comparación con la dosificación de neffy en condiciones nasales normales. Las dosis repetidas de neffy se consideraron seguras y bien toleradas.

Todos los acontecimientos adversos fueron leves y siguen siendo coherentes con los observados en estudios anteriores de neffy en más de 700 sujetos. No se produjeron acontecimientos adversos graves. Situación reglamentaria de neffy: Las conversaciones adicionales con la FDA posteriores a la emisión del CRL confirmaron que se prevé que los nuevos datos sean informativos para el etiquetado de la administración de una segunda dosis de neffy.

En mayo de 2023, el Comité Asesor de la FDA (PADAC), determinó un perfil beneficio-riesgo favorable de neffy (16:6 para adultos y 17:5 para niños). Ningún miembro del PADAC solicitó un estudio de repetición de dosis durante la rinitis alérgica inducida por alérgenos. Además, varios miembros del PADAC destacaron el perfil favorable de neffy en el estudio de dosis única de NAC de la empresa.

ARS Pharma tiene la intención de presentar su respuesta a la CRL de la FDA para neffy a principios del segundo trimestre de 2024, con una fecha prevista de acción PDUFA seis meses después de la presentación, seguido de un potencial lanzamiento en EE.UU. de neffy en la segunda mitad de 2024. ARS Pharma también tiene la intención de presentar estos datos del estudio de dosis repetidas a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para informar su decisión de opinión del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) que se espera para mediados de 2024.