Biomea Fusion, Inc. ha anunciado que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ha autorizado la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) de la empresa para iniciar un ensayo de fase I (COVALENT-103) de BMF-500, un inhibidor covalente de FLT3 en investigación, en pacientes adultos con leucemia aguda recidivante o refractaria. El FLT3 es un receptor tirosina quinasa (RTK) que desempeña un papel central en la supervivencia, proliferación y diferenciación de las células sanguíneas inmaduras. Las mutaciones del gen FLT3 son frecuentes en los pacientes con LMA y se asocian a un mal pronóstico.

Cerca del 30% de los pacientes con LMA presentan una mutación FLT3, lo que representa más de 6.000 pacientes incidentes en EE.UU. cada año. Además, la literatura académica sugiere que >50% de los pacientes de LMA con una mutación NMP1 también albergan una mutación FLT3. Aunque la FDA ha aprobado inhibidores específicos de FLT3 e inhibidores de la pan-tirosina cinasa en varias líneas de tratamiento de la LMA, estos agentes han producido tasas relativamente bajas de respuestas duraderas y la supervivencia global sigue siendo una necesidad no cubierta.

BMF-500, un nuevo inhibidor covalente de molécula pequeña, en fase de investigación, biodisponible por vía oral, altamente potente y selectivo de FLT3, fue descubierto y desarrollado internamente en Biomea utilizando el sistema FUSIONo, propiedad de la empresa, y ha demostrado tener el mejor potencial de su clase sobre la base de amplios estudios preclínicos. El perfil de quinasa del BMF-500 mostró una alta selectividad de diana, lo que sugiere el potencial de mínimas responsabilidades fuera de diana. El BMF-500 se diseñó con un perfil terapéutico que permitiera combinaciones con el tratamiento estándar y/o agentes dirigidos novedosos como el BMF-219, el inhibidor covalente de la menina en investigación de Biomea actualmente en desarrollo clínico en distintos tipos de tumores sólidos y líquidos.

Los datos anteriores presentados en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2022 mostraron la afinidad picomolar del BMF-500 con las mutaciones activadoras del FLT3, incluido el FLT3-ITD y diversas mutaciones del dominio tirosina cinasa (TKD). El BMF-500 demostró una potencia varias veces superior y una mayor citotoxicidad que el inhibidor no covalente de FLT3 gilteritinib disponible en el mercado. Estos datos también mostraron una regresión tumoral completa en modelos de ratón de LMA FLT3-ITD y el mantenimiento del efecto sin exposición continuada.

Los datos presentados en la Reunión Anual 2023 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) mostraron la utilidad potencial de las estrategias de combinación para lograr una mayor destrucción celular antileucémica con concentraciones reducidas de BMF-500 y BMF-219. Además, Biomea ha demostrado el potencial de los enfoques combinatorios de BMF-500 y BMF-219 con el bloqueo de MEK y BCL2 en otros estudios preclínicos. Estos datos aportan pruebas preclínicas de la combinación de inhibidores específicos de vías como estrategia terapéutica prometedora para futuras investigaciones en la leucemia aguda.