Fate Therapeutics, Inc. anunció que el ensayo es la primera investigación clínica de un candidato a producto de células T fabricado a partir de una línea clonal maestra de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), una fuente celular renovable que permite la producción masiva de terapias de células T de ingeniería con una mayor consistencia del producto, disponibilidad inmediata y mayor accesibilidad para los pacientes. El FT819 incorpora varias características de primera clase, incluida la integración de un novedoso constructo de receptor de antígeno quimérico (CAR) 1XX dirigido a CD19 en el locus constante del receptor de células T alfa (TRAC), con el que se pretende promover la expresión uniforme del CAR, mejorar la potencia de las células T y prevenir la enfermedad de injerto contra huésped (Eyquem et al. Nature, 543, 113u117, 2017).

El ensayo clínico multicéntrico de fase 1 del FT819 está diseñado para evaluar su seguridad y actividad clínica en pacientes adultos con LCC r/r y determinar la dosis y el calendario recomendados para la fase 2. A la fecha de corte de los datos del 8 de septiembre de 2022, 10 pacientes con linfoma agresivo de células B grandes han sido tratados con FT819, incluidos 8 pacientes en el régimen A con una dosis única de FT819 y 2 pacientes en el régimen B con tres dosis fraccionadas de FT819 en los días 1, 3 y 5. Los pacientes recibieron quimioterapia de acondicionamiento estándar con una dosis única de FT819. Los pacientes recibieron quimioterapia de acondicionamiento estándar consistente en ciclofosfamida (Cy) a 500 mg/m2 y fludarabina (Flu) a 30 mg/m2 durante 3 días antes del inicio de cada régimen. Los pacientes estaban fuertemente pretratados habiendo recibido una mediana de 4 líneas previas de terapia (rango 3-7), incluyendo 7 de 10 pacientes (70%) que habían recibido previamente terapia autóloga de células T CAR dirigida a CD19.

En el régimen A, de los 8 pacientes con linfoma agresivo de células B grandes (mediana de 4.5 líneas de terapia previas [intervalo de 3 a 7]) tratados con una dosis única de FT819 que oscilaba entre 90 y 360 millones de células: 1 de 2 pacientes naïve a la terapia con células T CAR logró una respuesta objetiva (1 RC) en el día 30, que fue una respuesta completa en un paciente con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) previamente tratado con 5 líneas de terapia previas; y; 2 de 6 pacientes previamente tratados con terapia con células T CAR lograron una respuesta objetiva (1 RC, 1 RP) en el día 30, que incluyó una respuesta completa en un paciente con LDCBG previamente tratado con 7 líneas de terapia previas que no respondió a la terapia autóloga con células T CAR dirigidas a CD19. En el régimen B, 2 pacientes con linfoma agresivo de células B grandes (cada uno de los cuales recibió 3 líneas previas de terapia) tratados con tres dosis fraccionadas a 30 millones de células por dosis no respondieron a la terapia en el día 30. A la fecha de corte de los datos del 8 de septiembre de 2022, otros 5 pacientes con LCCB r/r han sido tratados con FT819.

Un paciente con linfoma folicular de grado 3a (con 5 líneas previas de terapia, incluida la terapia con células T CAR) tratado en el régimen A con una dosis única de FT819 a 180 millones de células logró una respuesta completa en el día 30. Cuatro pacientes con transformación de Richter (con una mediana de 5,5 líneas de terapia previas [intervalo de 2 a 9]) no respondieron a la terapia en el Día 30. No se observaron toxicidades limitantes de la dosis ni acontecimientos adversos (AA) o graves de grado 3 o superior relacionados con el FT819.

De los 15 pacientes tratados en los Regímenes A y B, tres pacientes (20%) experimentaron un síndrome de liberación de citoquinas (SRC) de Grado 2 caracterizado por fiebre, hipotensión e hipoxia, acontecimientos que se resolvieron con una dosis única de tocilizumab y cuidados de apoyo. Los investigadores no notificaron EA emergentes del tratamiento (EAET) de ningún grado de síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (SCEI) ni enfermedad de injerto contra huésped (EICH). El régimen de tratamiento con FT819 fue bien tolerado.

Los EAEt de grado 3 o superior no relacionados con FT819 incluyeron principalmente citopenias hematológicas asociadas a la quimioterapia de acondicionamiento. No se produjeron interrupciones del estudio ni muertes debidas a EAET, salvo un paciente con enfermedad estable que falleció el día 38 debido a una sepsis que el investigador del estudio no consideró relacionada con FT819. La presentación en la ASH incluyó un caso clínico de una paciente que demostraba el potencial de administrar con seguridad más de un ciclo de tratamiento de FT819 y reinducir una respuesta objetiva tras la progresión de la enfermedad.

La paciente, una mujer de 73 años con LDCBG, había sido tratada previamente con 4 líneas de terapia, incluida una terapia autóloga comercial con células T CAR dirigidas a CD19 con una mejor respuesta de RP, y era refractaria a la última terapia previa (terapia con células NK derivadas de sangre de cordón umbilical en investigación). La paciente recibió un primer ciclo de tratamiento con una dosis única de FT819 a 90 millones de células, logrando una RP en el día 30 con una reducción del 94% del tamaño de las lesiones diana. El seguimiento continuado hasta el 8 de noviembre de 2022 fue significativo para la progresión de la enfermedad en el día 72, por lo que la paciente recibió un segundo ciclo de tratamiento con una dosis única de FT819 a 180 millones de células en el día 134 con el consentimiento de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. y logró una RP en el día 163 con una reducción del 61% en el tamaño de las lesiones diana.

Ambos ciclos de tratamiento fueron bien tolerados sin EA de grado 3 o superior relacionados con FT819 o EA graves, sin informes de ningún grado de RSC, ICANS o EICH, y sin evidencia de toxicidad nueva o que empeorara con el segundo ciclo de tratamiento. Tras cada ciclo de tratamiento, se detectó FT819 en la sangre periférica con un nivel máximo en el día 4 en el ciclo 1 y en el día 8 en el ciclo 2, con un nivel máximo en el día 8 en el ciclo 2 de 8.152 copias transgénicas/µg de ADN. La escalada de dosis está actualmente en curso en el Régimen A como dosis única de FT819 a 360 millones de células y en el Régimen B con tres dosis fraccionadas a 60 millones de células por dosis.

La empresa también ha modificado el protocolo del estudio FT819 para permitir el uso de bendamustina a 90 mg/m2 durante 2 días como alternativa a la quimioterapia de acondicionamiento Cy /Flu. Las iPSC humanas poseen la doble propiedad única de autorrenovación ilimitada y potencial de diferenciación en todos los tipos celulares del organismo. El enfoque pionero de la empresa implica la ingeniería de las iPSC humanas en un único evento de modificación genética y la selección de una única iPSC de ingeniería para su mantenimiento como línea iPSC maestra clonal.

De forma análoga a las líneas celulares maestras utilizadas para fabricar fármacos biofarmacéuticos como los anticuerpos monoclonales, las líneas iPSC maestras clonales son una fuente renovable para fabricar productos de terapia celular que están bien definidos y son uniformes en su composición, pueden producirse en masa a escala significativa de forma rentable y pueden suministrarse listos para su uso para el tratamiento de pacientes. Como resultado, la plataforma de la empresa está diseñada de forma única para superar numerosas limitaciones asociadas a la producción de terapias celulares con células procedentes de pacientes o donantes, que es logísticamente compleja y costosa y está sujeta a una variabilidad entre lotes y entre células que puede afectar a la seguridad y la eficacia clínicas.