MEI Pharma, Inc. anunció datos clínicos de la fase de escalada de dosis en monoterapia del estudio de fase 1 en curso que evalúa voruciclib, un inhibidor oral selectivo de la cinasa dependiente de ciclina 9 (CDK9), solo y en combinación con venetoclax (Venclexta®?), un inhibidor del linfoma de células B 2 (BCL2), en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) o neoplasias malignas de células B, se destaca en una sesión de pósteres en la 65ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH). Datos clínicos de la fase de escalada de dosis en monoterapia del estudio de fase 1 en curso que evalúa voruciclib en combinación con venetoclax: Título de la presentación: A Phase 1 Study of the Oral CDK9 Inhibitor Voruciclib in Relapsed/Refractory (R/R) B-Cell Lymphoma (NHL) or Acute Myeloid Leukemia (AML); Título de la sesión: Leucemias Mieloides Agudas: Terapias en Investigación, Excluyendo el Trasplante y las Inmunoterapias Celulares: Póster III (616); Presentador: Matthew S. Davids, MD, MMSc., Profesor Asociado, Facultad de Medicina de Harvard, Director, Investigación Clínica, División de Linfoma, Instituto Oncológico Dana-Farber; Fecha: 11 de diciembre de 2023, de 18:00 a 20:00 (hora del Pacífico); Número de publicación: 4286; Detalles del estudio de fase 1: El estudio de fase 1 es un estudio en dos fases, abierto, de escalada de dosis 3+3 y de expansión que evalúa voruciclib, un inhibidor de CDK9, como monoterapia y en combinación con venetoclax (comercializado como Venclexta®), un inhibidor de BCL2. La primera etapa del estudio, que evalúa la dosis y el calendario de voruciclib como agente único en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) o neoplasias de células B recidivantes y refractarias (?R/R?) tras el fracaso de las terapias estándar, ha concluido.

La segunda fase del estudio está en curso y evalúa voruciclib en combinación con venetoclax en pacientes con LMA R/R. Un total de 40 pacientes, con una mediana de edad de 75 años (rango 63-80), se inscribieron en la primera etapa del estudio que evaluaba voruciclib como monoterapia. La mayoría de las pacientes (n=21) tenían LMA y las restantes (n=19) padecían neoplasias de células B.

Las pacientes inscritas estaban en general muy pretratadas; la mediana del número de terapias previas fue de 3 (intervalo de 1 a 9) y 5 pacientes tenían un trasplante previo de células madre hematopoyéticas. A las pacientes inscritas en la Cohorte 1 (n= 16) de la fase de monoterapia del estudio se les administró voruciclib una vez al día de forma continua a dosis de 50 mg y 100 mg. A las pacientes inscritas en la Cohorte 2 (n= 24) se les administró voruciclib en un esquema intermitente (SI) en los días 1-14 de un ciclo de 28 días implementado después de que se observaran 2 toxicidades limitantes de la dosis (DLT) a 100 mg diarios de forma continua.

La escalada de dosis en la cohorte 2 se detuvo en 200 mg antes de alcanzar la dosis máxima tolerada (DMT) en este esquema para centrarse en la evaluación de venetoclax en combinación con voruciclib. Los objetivos primarios del estudio son determinar la seguridad y la dosis biológica eficaz de voruciclib en monoterapia o de voruciclib en combinación con venetoclax. Los objetivos secundarios del estudio incluyen evaluar la eficacia preliminar, la farmacocinética, la farmacodinámica y los biomarcadores del voruciclib en monoterapia o del voruciclib en combinación con venetoclax.

Seguridad y tolerabilidad en monoterapia: El voruciclib a dosis de hasta 200 mg administrado en 14 días consecutivos en un ciclo de 28 días (cohorte 2) se toleró bien sin que se notificara ningún DLT. Los acontecimientos adversos más frecuentes (=20% de las pacientes) fueron diarrea, náuseas, anemia y fatiga. La gran mayoría de los acontecimientos adversos fueron de grado 1-2; cabe destacar que los únicos acontecimientos adversos de grado 3-4 en la cohorte 2 fueron diarrea (n=1) y anemia (n=5).

La farmacocinética fue proporcional a la dosis y la semivida media de aproximadamente 24 horas soporta la dosificación una vez al día. Eficacia de la monoterapia: En los 21 pacientes inscritos con LMA, 1 paciente con 100 mg alcanzó un estado morfológico libre de leucemia y 9 pacientes tuvieron una estabilización de la enfermedad, que duró al menos 3 meses en 2 pacientes. En los 19 pacientes reclutados con neoplasias de células B, 4 pacientes tuvieron una enfermedad estable con una disminución del tamaño del tumor.

Los resultados iniciales de los estudios correlativos que evaluaron la proteína de diferenciación celular de la leucemia mieloide (Mcl-1) y la fosforilación del ARN Pol II en Ser2 (ARN Pol II p-S2) demostraron una reducción de la expresión coherente con el efecto farmacodinámico en diana previsto del voruciclib sobre la Mcl-1 y el ARN Pol II p-S2.