MEI Pharma, Inc. informó del inicio de la inscripción en una cohorte de expansión de 12 pacientes en el estudio de fase 1 en curso que evalúa voruciclib, un inhibidor oral selectivo de la cinasa 9 dependiente de ciclina en fase de investigación, en combinación con venetoclax (Venclexta®), un inhibidor del linfoma 2 de células B, en pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída y refractaria. El Comité de Revisión de Seguridad recomendó iniciar la cohorte de expansión tras observar actividad antileucémica en múltiples pacientes muy pretratados en las cohortes de escalada de dosis, incluyendo respuestas, disminuciones anticipadas de la proteína de diferenciación celular de la leucemia mieloide en las muestras disponibles de los pacientes, ausencia de toxicidad superpuesta o de toxicidades limitantes de la dosis, y resultados de seguridad favorables hasta la fecha. El estudio de fase 1 es un estudio de múltiples etapas, abierto, de escalada de dosis 3+3 y de expansión que evalúa el voruciclib, un inhibidor oral de CDK9, como monoterapia y en combinación con venetoclax, un inhibidor de BCL2.

La primera etapa del estudio evaluó la dosis y el calendario de voruciclib como agente único en pacientes con LMA o neoplasias de células B tras el fracaso de las terapias estándar. Esta etapa se ha completado. La segunda etapa del estudio, que evalúa el voruciclib en combinación con dosis estándar de venetoclax en pacientes con LMA R/R, ha completado la inscripción en las cohortes de aumento de dosis que evalúan siete niveles de dosis de voruciclib desde 50 mg en días alternos hasta 300 mg diarios durante dos semanas en un ciclo de cuatro semanas.

El estudio está inscribiendo actualmente una cohorte de expansión de 12 pacientes que evalúa voruciclib administrado a 300 mg diarios durante dos semanas en un ciclo de cuatro semanas en combinación con venetoclax. Teniendo en cuenta los resultados de tolerabilidad de la combinación hasta la fecha, otro brazo del estudio evaluará dosis escalonadas de voruciclib administradas durante tres semanas en un ciclo de cuatro semanas en combinación con venetoclax para aumentar la intensidad de la dosis y optimizar potencialmente la respuesta de las pacientes. Un total de 29 pacientes con LMA R/R, con una mediana de edad de 67 años (intervalo de 34 a 89), se inscribieron en la fase de aumento de dosis del estudio que evalúa voruciclib en combinación con venetoclax.

Estas pacientes estaban generalmente muy pretratadas; la mediana del número de terapias previas fue de 3 (rango 1-7), y 15 (52%) pacientes tenían =3 líneas previas. Casi todos los pacientes (28/29) fueron tratados con venetoclax en una línea terapéutica anterior. Además, se observó que 21 (72%) pacientes se encontraban en una categoría de riesgo ELN 2017 debido a citogenética adversa y mutaciones moleculares.

Los objetivos primarios del estudio son determinar la seguridad y la dosis biológicamente eficaz de voruciclib en monoterapia o de voruciclib en combinación con venetoclax. Los objetivos secundarios del estudio incluyen evaluar la eficacia preliminar, la farmacocinética, la farmacodinámica y los biomarcadores de la monoterapia con voruciclib o de voruciclib en combinación con venetoclax. Combinación de voruciclib más venetoclax: Datos iniciales de seguridad y tolerabilidad El voruciclib a dosis de hasta 300 mg administrado en 14 días consecutivos en un ciclo de 28 días en combinación con dosis estándar de venetoclax fue bien tolerado sin que se observaran toxicidades limitantes de la dosis.

No se ha establecido la dosis máxima tolerada de voruciclib administrada en este esquema con venetoclax. No hubo interrupciones debidas a acontecimientos adversos relacionados con el fármaco. Hasta la fecha no se han observado indicios de toxicidad superpuesta.

Los acontecimientos adversos de grado 3 más frecuentes (=5% de los pacientes) fueron la mielosupresión asociada a la LMA. Sólo se observó en 1 paciente un acontecimiento adverso no hematológico de grado 3 relacionado con el fármaco (diarrea). Combinación de voruciclib más venetoclax: Datos iniciales de eficacia En los 20 pacientes a los que se administró voruciclib a una dosis de 100 mg o más, tres pacientes lograron una respuesta, incluidos dos pacientes que lograron una respuesta completa con recuperación hematológica incompleta (RCi) y un paciente que logró un estado morfológico libre de leucemia (MLFS), en cada caso habiendo recibido venetoclax en una línea anterior de tratamiento.

Las respuestas duraron 7 meses en un paciente, 5 meses y en curso en el segundo paciente, y el tercer paciente fue remitido a trasplante de células madre. Además, otros 14 pacientes presentaron una enfermedad estable que duró más de 90 días en 5 pacientes. En las pacientes a las que se administró voruciclib a una dosis de 100 mg o más, los resultados iniciales de los estudios de ensayos de biomarcadores correlativos de muestras disponibles de pacientes tratadas con la combinación demuestran la disminución prevista de Mcl-1. Además, los ensayos disponibles de las cohortes de escalada de dosis demostraron disminuciones proporcionales a la dosis de Mcl-1. Las reducciones de Mcl-1 son coherentes con el mecanismo de acción conocido de CDK9, que regula Mcl-1.