Tenaya Therapeutics, Inc. anunció la publicación de investigaciones preclínicas relacionadas con los inhibidores de moléculas pequeñas de la histona deacetilasa 6 (HDAC6) de Tenaya, incluido el TN-301, en el número del 26 de febrero de 2024 de Nature Communications. El artículo, titulado " Targeting HDAC6 to Treat Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Mice", detalla el potencial de la inhibición de la HDAC6 para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (HFpEF), una forma de insuficiencia cardiaca que afecta a más de tres millones de personas sólo en EE.UU.1 . El amplio corpus de investigación preclínica descrito en Nature Communications demostró que la inhibición de la HDAC6: Abordó con éxito muchos de los rasgos biológicos distintivos de la ICFpEF, con efectos directos en el corazón como la relajación diastólica y beneficios sistémicos que incluyen la normalización de los factores metabólicos e inflamatorios, en un modelo murino preclínico que reproduce el estado de enfermedad de la ICFpEF.

Alcanzó una eficacia comparable o superior y demostró tener un mecanismo de acción multimodal distintivo frente a la empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2) aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. como tratamiento de la insuficiencia cardiaca pulmonar crónica. Mostró beneficios aditivos cuando se combinó con empagliflozina en comparación con cualquiera de los dos agentes por separado, lo que indica el potencial del uso de un inhibidor de la HDAC6 de molécula pequeña por sí solo o como terapia combinada para el tratamiento de la HFpEF. El año pasado, Tenaya completó un ensayo clínico de fase 1 en el que TN-301 obtuvo resultados alentadores en cuanto a seguridad, compromiso con el objetivo y farmacocinética en una amplia gama de dosis probadas en participantes sanos2.

Las pequeñas moléculas inhibidoras altamente selectivas de la enzima HDAC6 de Tenaya se descubrieron utilizando las capacidades de descubrimiento y validación de dianas agnósticas de modalidad de la empresa. A diferencia de otros miembros de la familia HDAC, la HDAC6 se localiza en el citoplasma celular, donde coordina los procesos celulares a través de interacciones con múltiples sustratos, incluida la tubulina, y la acetilación de la tubulina se identificó como un biomarcador plasmático fiable del compromiso de la HDAC6 con la diana. Tras haber informado previamente sobre las cualidades cardioprotectoras de la inhibición de la HDAC6 en un modelo de miocardiopatía genética3, los investigadores se propusieron evaluar el potencial de la inhibición de la HDAC6 en la IC-FEp utilizando múltiples modelos de IC-FEp, incluido un modelo murino propio de dieta rica en grasas (HFD) y constricción aórtica transversal moderada (mTAC) que reproducía el estrés metabólico y mecánico observado en pacientes con IC-FEp.

En los estudios preclínicos, se ha demostrado que el TN-301 revierte muchos de los signos y síntomas de la HFpEF, con evidencias de mejora de la función cardiaca y de la tolerancia a la glucosa, así como de reducción de la inflamación y la fibrosis. Tenaya ha completado un ensayo clínico de fase 1 con escalada de dosis de TN-301 en participantes sanos. TN-301 fue bien tolerado en un amplio rango de dosis, con una farmacocinética proporcional a la dosis que apoya la dosificación una vez al día y el compromiso del objetivo observado.

Estas declaraciones prospectivas no son promesas ni garantías y están sujetas a una serie de riesgos e incertidumbres, entre los que se incluyen: el posible fracaso del TN-301 a la hora de demostrar su seguridad y/o eficacia en las pruebas clínicas; las preocupaciones inesperadas que puedan surgir como resultado de la aparición de acontecimientos adversos para la seguridad o de análisis de datos adicionales de los ensayos clínicos que evalúen el TN-301, tanto solo como en combinación con otras terapias; el calendario, el alcance y la probabilidad de las presentaciones y aprobaciones reglamentarias del TN-301; los riesgos asociados al proceso de descubrimiento, desarrollo y comercialización del inhibidor de la HDAC6.