Zentalis Pharmaceuticals, Inc. anunció datos preclínicos que apoyan la amplificación de CCNE1 y/o la expresión de Ciclina E1 como marcador potencial para el enriquecimiento de poblaciones de pacientes para el tratamiento con azenosertib, el candidato a producto inhibidor de Wee1 potencialmente primero en su clase de la Compañía. Estos nuevos datos preclínicos demuestran que el azenosertib provoca la muerte de células cancerosas en células tumorales con alto contenido en Ciclina E1 in vitro e inhibe sustancialmente el crecimiento de modelos tumorales in vivo derivados de pacientes con alto contenido en Ciclina E1. Los hallazgos se presentan el 17 de abril de 2023 en la Reunión Anual 2023 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), en un póster titulado oLa sobreexpresión de la proteína Ciclina E1 sensibiliza las células de cáncer de ovario al azenosertib (ZN-c3), un inhibidor novedoso, selectivo y biodisponible por vía oral de Wee1.o El estudio analizó datos de un panel de líneas celulares de cáncer de ovario derivadas de pacientes in vitro y de modelos in vivo de cáncer de ovario.

Los resultados muestran que una expresión elevada de la proteína Ciclina E1 se asocia significativamente con la sensibilidad al azenosertib, y que la sobreexpresión artificial de Ciclina E1 en líneas celulares con baja expresión endógena de Ciclina E1 sensibiliza esas células al azenosertib. Además, el estudio proporciona detalles fundacionales sobre la base mecanicista de la sensibilización de la Ciclina E1 a la inhibición de Wee1, incluyendo que la sobreexpresión de Ciclina E1 da lugar a la acumulación de biomarcadores de estrés de replicación y que la sensibilidad al azenosertib está mediada por la actividad CDK2. El estudio también proporciona datos de apoyo para varias combinaciones relevantes de quimioterapia de tratamiento estándar basados en ensayos de sinergia in vitro y sugiere que la expresión de Ciclina E1 es un marcador clínico predictivo relevante.

La Sociedad está llevando a cabo un análisis del número de copias de CCNE1 y de la expresión de la proteína Ciclina E1 en su estudio de fase 1b de azenosertib en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino. La Sociedad prevé ahora compartir estos datos clínicos en el primer semestre de 2023, antes de lo previsto inicialmente.