4D Molecular Therapeutics anunció una actualización sobre sus interacciones reguladoras y la vía de desarrollo del 4D-710, un medicamento genético en aerosol para el tratamiento de la enfermedad pulmonar de la fibrosis quística. Dado el alto nivel de expresión transgénica del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en todas las biopsias de las vías respiratorias pulmonares reveladas hasta la fecha (significativamente por encima de los niveles normales de CFTR pulmonar), la exploración de dosis continúa con la evaluación de dosis más bajas en el ensayo clínico de fase 1/2 AEROW de 4D-710 en pwCF dosificado a 5E14 vg (Cohorte 3; n=1) y 2.5E14 vg (Cohorte 4; n=1); hasta la fecha se han dosificado nueve pwCF en total (intervalo de dosis de 2,5E14 a 2E15 vg). La selección de la dosis de la Cohorte de Expansión de Fase 2 está prevista para el segundo trimestre de 2024 en función de todos los datos clínicos y de biopsia pulmonar; la Sociedad prevé inscribir a un total de seis a nueve pwCF en la Cohorte de Expansión de Fase 2.

La Sociedad presentó una enmienda del ensayo AEROW a la Red de Desarrollo Terapéutico de la Fibrosis Quística (TDN) como sigue 1) inscribir a pacientes con un menor volumen espiratorio forzado en 1 segundo (ppFEV1) (50-90%) para evaluar la respuesta del ppFEV1 al 4D-710, y 2) añadir un segundo procedimiento de biopsia pulmonar a más largo plazo (12 meses o más) para estudiar la durabilidad a largo plazo de la expresión transgénica del 4D-710 CFTR y el momento óptimo para la redosificación. La Sociedad tiene previsto compartir lo siguiente en la 47ª Conferencia Europea sobre Fibrosis Quística (ECFS) que se celebrará del 5 al 8 de junio de 2024 en Glasgow (Reino Unido): 1) datos clínicos y de biomarcadores pulmonares provisionales de AEROW sobre los nueve pwCF dosificados hasta la fecha, 2) actualización sobre el estado de las modificaciones del ensayo AEROW y 3) actualización del plan de desarrollo para los pwCF que están con moduladores. Además, la empresa ha mantenido recientemente conversaciones con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA), en relación con la vía de registro de 4D-710 para el tratamiento de la enfermedad pulmonar de la FQ en pwCF que no son elegibles para terapias moduladoras de la FQ aprobadas o no pueden tolerarlas.

Con respecto a una aprobación completa del producto en esta población de pacientes, la empresa prevé un estudio pivotal de fase 3 aleatorizado y controlado en el que se inscribirán aproximadamente 60-80 pwCF con ppFEV1 basal baja (se prevé que sea aproximadamente del 40-80%). Los criterios de valoración clínicos de la fase 3 incluyen cambios tras el tratamiento con 4D-710 en la ppFEV1, la calidad de vida (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain, CFQ-R-RD) y la frecuencia de las exacerbaciones pulmonares. 4DMT se está preparando para iniciar un ensayo clínico de fase 3 en el segundo semestre de 2025.

Dada la elevada necesidad no cubierta en esta población con FQ, podría ser factible una vía de aprobación acelerada. La empresa tiene previsto mantener conversaciones con la FDA y la EMA sobre una vía de aprobación acelerada, en paralelo con la planificación de la fase 3, tras la obtención de datos clínicos y de biomarcadores pulmonares adicionales del AEROW en pwCF con ppFEV1 basal bajo. El 4D-710 es el primer candidato a medicamento genético que demuestra una expresión de CFTR generalizada y de alto nivel (tanto de ARN como de proteína) en las vías respiratorias de la pwCF; la empresa seguirá evaluando la correlación entre los criterios de valoración clínicos y los de biomarcadores en participantes con ppFEV1 basal baja en previsión de nuevas interacciones en una vía de aprobación acelerada.

Además, la empresa ha completado el desarrollo interno de un proceso de fabricación de 4D-710 listo para las BPF en suspensión a escala de 500 litros para el estudio pivotal y su posible comercialización. Este proceso, en combinación con la investigación de dosis más bajas, permite reducir potencialmente el coste de los productos. La empresa prevé iniciar la transferencia de tecnología a una organización comercial de desarrollo y fabricación por contrato (CDMO) en el primer semestre de 2025.

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria y progresiva causada por mutaciones en el gen CFTR. Afecta a los pulmones, el páncreas y otros órganos. Según la Fundación de Fibrosis Quística, cerca de 40.000 personas en Estados Unidos y unas 105.000 personas han sido diagnosticadas de FQ en 94 países, con aproximadamente 1.000 nuevos casos de FQ diagnosticados en Estados Unidos cada año.

La enfermedad pulmonar es la principal causa de morbilidad y mortalidad en las personas con FQ. La FQ provoca un deterioro de la función pulmonar, inflamación y bronquiectasias, y suele asociarse a infecciones pulmonares persistentes y exacerbaciones repetidas debido a la incapacidad de eliminar la mucosidad espesa de los pulmones. Las personas con FQ requieren un tratamiento de por vida con múltiples medicamentos diarios.

Las complicaciones de la enfermedad provocan una pérdida progresiva de la función pulmonar, un aumento de la necesidad de antibióticos intravenosos y hospitalizaciones, lo que en última instancia conduce a una insuficiencia respiratoria terminal.4D-710 se compone de un vector de nueva generación dirigido y evolucionado, A101, y un transgén CFTR?R optimizado en codones. 4D-710 tiene el potencial de tratar a una amplia gama de personas con FQ, independientemente de la mutación específica de CFTR, y está diseñado para la administración en aerosol con el fin de lograr la expresión de CFTR dentro de las células epiteliales de las vías respiratorias pulmonares. El 4D-710 se está desarrollando inicialmente para el aproximadamente 10-15% de personas cuya enfermedad no es susceptible de los medicamentos moduladores del CFTR existentes (en función de la elegibilidad de la variante y/o la intolerancia al fármaco) dirigidos a la proteína CFTR.

En las personas con mutaciones del CFTR cuya enfermedad es susceptible de medicamentos moduladores, y en algunas personas con FQ la mejora de la función pulmonar es incompleta y variable. Por lo tanto, esperamos desarrollar potencialmente el 4D-710 en esta población más amplia, como agente único y/o en combinación con medicamentos de molécula pequeña moduladores del CFTR. El 4D-710 ha recibido la Designación de Enfermedad Pediátrica Rara y la Designación de Medicamento Huérfano de la FDA.