Century Therapeutics anunció la presentación de datos preclínicos de la plataforma de terapia celular derivada de iPSC de la Compañía en la Reunión Anual 2024 de la AACR. Los pósteres destacan las capacidades integrales de la Compañía en reprogramación y diferenciación de iPSC, edición de genes, biología sintética, ingeniería de proteínas y biología computacional. La empresa presentó nuevos datos sobre el avance de la plataforma Allo-Evasion mediante la expresión transgénica de HLA-G, que junto con HLA-E puede aumentar la protección contra el rechazo mediado por células asesinas naturales del huésped de células derivadas de iPSC también diseñadas para resistir el reconocimiento de células T mediante la eliminación de la expresión de HLA-I y HLA-II.

Esta protección mejorada contra el rechazo está diseñada para permitir la estrategia multidosis de Century que aumenta el periodo de exposición al fármaco, lo que potencialmente conduce a respuestas más profundas y duraderas para los pacientes que lo necesitan. La empresa también presentó nuevos datos que describen nuevos CAR de doble diana para neoplasias mediadas por células B que demostraron una prometedora citotoxicidad in vitro e in vivo y resistencia a la pérdida de antígenos, y que la empresa cree que amplía el potencial de la terapia con células CAR-T alogénicas más allá de las opciones disponibles actualmente en oncología que sólo se dirigen a CD19. Junto con otros importantes datos preclínicos presentados en la AACR, los descubrimientos realizados hasta la fecha ponen de relieve las capacidades únicas de edición genética, ingeniería de proteínas y fabricación que constituyen los cimientos de la línea de producción y la plataforma de terapia celular alogénica.

El descubrimiento de un novedoso CAR de doble diana CD19xCD22 para el desarrollo de una terapia celular derivada de iPSC: A través de sus capacidades de ingeniería líderes en la industria, Century ha desarrollado un receptor de antígeno quimérico (CAR) biparatópico CD19xCD22 biespecífico, que fue transducido en células T primarias y demostró actividad citotóxica contra células tumorales CD19 y CD22 positivas, así como contra líneas celulares CD19 knockout y CD22 knockout in vitro e in vivo en modelos de xenoinjerto de ratón. Este novedoso CAR fue diseñado y probado en células T gamma-delta derivadas de iPSC, mostrando citotoxicidad in vitro contra células tumorales. Estos hallazgos respaldan el examen continuado de un CAR biespecífico CD19xCD22 para terapia celular alogénica comercial con el fin de ampliar el acceso de los pacientes más allá de las terapias con células CAR-T CD19.

La expresión manipulada de HLA-E y HLA-G protege a las células derivadas de iPSC de la muerte por células NK primarias: En este estudio, la empresa demostró que la combinación de la expresión de HLA-E y HLA-G era la más eficaz para proteger los productos alogénicos de la eliminación de células genéticamente distintas. Los investigadores evaluaron la aloevasión de las células asesinas naturales (NK) por células derivadas de iPSC diseñadas para expresar HLA-E y -G. Las células NK de distintos donantes expresaron combinaciones heterogéneas de ligandos HLA-E y -G. Las células K562 y las derivadas de iPSC que carecían de HLA-I eran susceptibles de ser eliminadas por las PBMC.

La sobreexpresión de HLA-E y -G ofreció protección a las células K562 y derivadas de iPSC frente a todos los donantes analizados. El HLA-E ofreció más protección que el HLA-G, y la combinación de ambos HLA-E y -G fue la más potente. Cuando se elimina una familia de proteínas HLA de clase I genéticamente disímil para evitar el rechazo del injerto mediado por células T, la expresión de los HLA-E y -G, más conservados, puede proteger eficazmente de la eliminación a los productos alogénicos.

La empresa cree que estos datos refuerzan aún más la tecnología Allo-Evasion? patentada por la empresa y su potencial para eludir la identificación por el sistema inmunitario del huésped, lo que permitiría repetir la dosis sin rechazo, posibilitando una mayor persistencia de las células durante el periodo de tratamiento y conduciendo potencialmente a respuestas más profundas y duraderas. Cribado de líneas iPSC en busca de características óptimas de diferenciación en células efectoras inmunitarias para programas clínicos: Century esbozó la caracterización genómica de sus líneas iPSC derivadas tanto de PBMC de grado clínico como de células T gamma-delta (PiPSCs y TiPSCs, respectivamente).

La empresa reprogramó con éxito estas líneas celulares de múltiples donantes y las analizó a través de su pipeline de caracterización genómica y las clasificó por niveles en función de las posibles responsabilidades genéticas para determinar las más adecuadas para el desarrollo clínico. A continuación, se identificaron múltiples líneas y las iPSC y TiPSC se diferenciaron con éxito a células efectoras inmunitarias. Las células d35 iT mostraron diversos fenotipos, rendimientos y funciones.

Estas líneas pueden entonces especializarse en células efectoras que exhiban una mayor funcionalidad, aplicable a afecciones que incluyen trastornos autoinmunes e indicaciones oncológicas, entre otras. Una vez diferenciadas, Century examinó además las líneas en función de su citotoxicidad in vitro y de su persistencia tras la fijación de la diana, descubriendo así las más adecuadas para su posterior desarrollo clínico. Descubrimiento de una novedosa terapia celular NECTIN4 derivada de iPSC para el tratamiento de tumores sólidos: Century está desarrollando una terapia celular derivada de iPSC dirigida a NECTIN4, un biomarcador establecido relacionado con la carcinogénesis, el peor pronóstico y la gravedad de la enfermedad, para el tratamiento de tumores sólidos que expresan NECTIN4.

En estos estudios preclínicos, Century identificó nuevos anticuerpos de dominio único (VHH) que se unen a múltiples epítopos del dominio extracelular de NECTIN4. Los anticuerpos VHH se diseñaron en formatos CAR y se caracterizaron en cuanto a su expresión, activación celular mediante compromiso con el antígeno y actividad citotóxica en células T primarias. Los aglutinantes seleccionados demostraron su eficacia en múltiples formatos CAR en células T primarias en un modelo de xenoinjerto de ratón utilizando células tumorales OVCar-3.

Los CAR principales diseñados en células T primarias demostraron una inhibición tumoral similar a la de un CAR de referencia que utilizaba el anticuerpo ASG-5ME (Enfortumab) como aglutinante NECTIN4. Los CAR se modificaron genéticamente en células iNK e iT derivadas de iPSC de Century y demostraron actividad citotóxica contra un panel de líneas celulares con un rango de expresión de NECTIN4 en la superficie celular. La empresa cree que estos hallazgos apoyan el avance del ligando NECTIN4 líder de Century para el desarrollo de una terapia celular derivada de iPSC para tratar tumores sólidos NECTIN4 positivos.